Očkování proti nádorovým onemocnění děložního čípku

Je tomu již mnoho desítek let, co byla zahájena příprava vhodné vakcíny proti onemocněním způsobeným lidskými papilomaviry (HPV - human papilomavirus). Důvodem je skutečnost, že jsou původcem nádorového onemocnění děložního čípku u žen. Jen v USA způsobí 12.000 případů tohoto onemocnění u žen. Zhruba 4.500 žen každoročně na toto onemocnění umírá. V jiných částech světě je situace ještě horší, a to zejména tam, kde schází včasná diagnostika.

V posledních letech došlo k dohodě mezi dvěma velkými farmaceutickými firmami MSD (Merk and Co) a GSK (GlaxoSmithKline) ve spolupráci financování náročného projektu klinického zkoušení a ověřování účinnosti a bezpečnosti nové vakcíny. Možná je to i jeden z důvodu, proč po téměř 10 letech od patentování vakcíny došlo v Česku k náhlému zveřejnění v médiích. Je stále otázkou, zda už je tento typ vakcíny poslední a bude se skutečně masově používat.

Existuje téměř 100 typů lidských papilomavirů (HPV) a u více než 40 z nich bylo prokázáno, že napadají urogenitální oblast a jejich infekční onemocnění nejčastěji způsobí nádorové onemocnění děložního čípku u žen nebo nádorové onemocnění řitního otvoru u mužů i žen. Lidské papillomavirové (HPV) infekce jsou přenášeny nejčastěji pohlavně nebo kontaktem s nakaženými epiteliemi a keratinocyty a dále i perinatálně a pravděpodobně i transplacentárně. Předpokládá se, že téměř 3 ze 4 pohlavně aktivních lidí, nejčastěji ve věku do 30 let, se HPV infekcí nakazí. Z toho se odhaduje, že téměř 40 procent celosvětové populace je v současnosti infikováno HPV.
Infekce většinou probíhá inaparentně, perzistuje v buňkách a může být aktivována za různých podmínek. Nejběžnější manifestací HPV infekce jsou infekční ploché bradavice. V nejzávažnějších případech, tj. zhruba u 1 procenta (žen) tato HPV nákaza vyústí v dysplazii až k nádorovému onemocnění děložního čípku. Dva typy HPV (typ 16 a18) způsobují až 70% všech případů tohoto onemocnění.

Prototypy vakcín
Dosavadní preklinické a klinické studie byly vedeny zejména pro HPV typu 16 a 18, které jsou přítomny v karcinomu děložního čípku. Dva geny E6 a E7 HPV kódují produkci proteinů adhezívních k buněčným proteinům, které souvisí s proliferací epiteliálních buněk.

Profylaktické vakcíny
Profylaktická vakcína byla formulována jako subjednotková vakcína tvořená virovými kapsidovými proteiny L1 a L2, které byly připraveny rekombinantně, a které potvrdily konformační epitopy totožné s epitopy nativních virionů. Dosavadní výsledky preklinických studií na králicích a skotu potvrdily tyto závěry: jsou dostatečně antigenní a indukují neutralizační protilátky; na zvířatech jsou protektivní; oba rekombinantní proteiny si zachovávají konformační epitopy; subjednotková vakcína je bez virových DNA, tj. potenciálních karcinogenů; oba proteiny poskytují příslib pro vytvoření multivalentní vakcíny s virovými kapsidovými proteiny různých HPV typů.

Terapeutické vakcíny
Podobně jako profylaktické prototypy vakcín byly konstruovány terapeutické vakcíny, tj. na bázi onkoproteinů E6 a E7 HPV typu 16 nebo 18 (v různých kombinacích). Preklinické zkoušky potvrdily protektivní účinnost těchto vakcín, které zabránily rozvoji tumorů. Byly vyvinuty různé modifikace těchto vakcín v souvislosti s použitým nosičem nebo adjuvans: dendritické buňky (DCS), imunostimulační nosič ISCAR (tvořený protein E.coli), rekombinantní vakcinia virus (rVV), lysozomální membránový protein (LAMP-1), adjuvans MF59 a další. Z preklinických studií bylo zjištěno, že tyto vakcíny poskytují humorální odpověď schopnou neutralizovat a eliminovat infikované buňky. Přestože mechanismus účinku imunitního systému vůči HPV infekci není dosud znám, předpokládá se, že pravděpodobně významnější úlohu při eliminaci infekce hraje buněčná imunita zprostředkovaná CTL buňkami a NK buňkami prostřednictvím ADCC systému.

Kombinované vakcíny
Kombinované vakcíny jsou založeny na kombinaci obou typů imunogenů terapeutických i profylaktických vakcín, tj. L1 a L2 v kombinaci s E6 a E7 proteinem. Byl například připraven fúzní protein L1-E7, který vykázal silné imunizační i terapeutické účinky na zvířatech.

Klinické hodnocení
Dosud bylo provedeno několik málo klinických studií. Jedna klinická studie fáze I/II s rekombinantní vakcinia virovou vakcínou vyjadřující proteiny E6 a E7 HPV typů 16 a 18 byla provedena u 8 pacientek s karcinomem děložního čípku, které měly dostatečný počet buněk s kostimulačními receptory CD4. Všech osm pacientek si vytvořilo protilátky vůči vakcínia viru a 3 z 8 pacientek vykázaly HPV specifickou protilátkovou odpověď v souvislosti s očkováním a u jedné pacientky ze tří testovaných byla prokázána buněčná odpověď. Z celé osmičlenné skupiny u dvou pacientek došlo k eliminaci tumoru po dobu 15 až 21 měsíců po očkování. Obecně byla vakcína dobře snášená a nevykazovala významné klinické vedlejší účinky. Dosažené výsledky z této klinické studie jsou příznivé pro rozvoj a zdokonalení budoucích vakcín.

Další klinická studie byla provedena v Austrálii s vakcínou obsahující protein E7 HPV typu 16, který byl navázán k glutathion-S-transferáze (GST). Tato vakcína byla podávána ve třech postupně zvyšovaných dávkách 5 pacientkám s rozvinutým cervikálním karcinomem. Všech pět pacientek si vytvořilo protilátky vůči proteinu E7 a u dvou ze tří srovnatelných osob došlo k proliferaci T buněk odpovídajících peptidům GST-E7 a E7.

V posledních letech bylo provedeno mnoho klinických studií u velkého počtu pacientek. K těmto účelům byla použita vakcína založena na tzv. L1 VLP (protein podobný viru) obou typů HPV 16 a 18. L1 VLP byl získán kultivací a izolací (včetně čištění) z bakuloviru (virus, který infikuje hmyz nikoli člověka), do kterého byl vřazen specifický gen původní virové infekční částice (L1 virový kapsidový protein HPV typu 16 a typu 18).

Použití vakcíny
Dosavadní klinické studie potvrzují správný směr vývoje a výzkumu vakcín, tj. stanovení imunogenů. Je však třeba zhodnotit jednotlivé adjuvans a nosiče, najít správné očkovací schéma, výběr pacientů, apod. V posledních letech byly publikované výsledky rozsáhlých klinických studií, i když se asi na ještě větší soubory dat teprve čeká.
Výsledky těchto studií potvrzující významnou ochrannou účinnost tohoto očkování. V současné době probíhají rozsáhlé klinické studie, které mají na velkém souboru žen (desetitisíce žen) potvrdit dosaženou ochranu po očkování.
Navíc se již řeší, která věková skupina bude nejvhodnější pro toto očkování. Očkování má největší přínos pro ženy, neboť je očkování chrání. Naopak pro muže je očkování významné zase tím, že zamezuje šíření HPV nákazy.
Přestože výsledky vypadají nadějně, vakcínu k profylaktickému použití lze očekávat nejdříve za 5 let.