Rotavirové vakcíny

Každoročně bývá s rotavirovými nákazami spojeno více než 25 miliónů návštěv u lékaře, 2 milióny hospitalizací a více než 600.000 úmrtí dětí mladších 5 let v celosvětovém měřítku. Proto je vývoj, výroba a zavedení rotavirové vakcíny tak významnou prioritou, především v rozvojových zemích, i když ne jen tam.
V posledních letech došlo k významnému posunu vývoje a výroby nových rotavirových vakcín. Na konci minulého století byla do praxe zavedena rotavirová atenuovaná vakcína Rotashield, která byla vyvinuta jako živá atenuovaná vakcína, vyvolávající imunitní odpověď podobnou přirozené infekci. Skládala se ze čtyř druhů živých virů: z jednoho opičího rhesus rotaviru, který je podobný lidskému sérotypu G3, a ze tří "přetříděných" lidských rotavirů sérotypu G1, G2 a G4, které vznikly mutací opičím sérotypem G3 při společné inokulaci téže lidské buněčné kultury. Tato vakcína byla označena jako RRV-TV. I přes svou významnou imunogenitu byl u ní zjištěn zvýšený výskyt nežádoucích účinků a to zejména tzv. intususcepce (porucha trávení a příjmu potravin). Na základě těchto poznatků byla následně z trhu stažena a dále se již nepoužívá.

Na velkém souboru dětí byly klinicky zkoušeny dvě vakcíny. Atenuovaná G1P(8) lidská rotavirová vakcína (označovaná RIX4414) je vysoce účinná při ochraně dětí bez nárůstu incidence intususcepce, což je dokladováno ve výsledcích randomizovaných dojitě slepých klinických studií fáze 3, publikovaných v lednu tohoto roku v časopisu The New England Journal of Medicine.

Druhou vakcínou, která dosahuje obdobných výsledků jako předešlá vakcína, je živá kombinovaná lidská-bovinní pentavalentní rotavirová vakcína (kmen WC3), obsahující povrchové proteiny VP7 (G-typů) sérotypu G1, G2, G3, G4 lidských rotavirů a VP4 (P-typ) proteinu P(8) bovinního rotaviru.

Výsledky klinických studií na rozsáhlých souborech očkovanců potvrzují závěr, že je možné takové vakcíny zavést do rutinního očkovacího kalendáře, a to zejména v těch zemích, kde existuje vysoká úmrtnost malých dětí na tyto nákazy. Masové rozšíření tohoto očkování představuje navíc dlouhodobé postmarketingové sledování, aby se doplnily další důležité informace o tomto očkování. Oba dva výrobci (tj. GSK a Whyet Lederle) v současné době připravují vakcíny k registraci.

Literatura:
Evaluation of safety, immunogenicity and efficacy of an attenuated rotavirus vaccine, RIX4414: A randomized, placebo-controlled trial in Latin American infants.
Pediatr Infect Dis J. 2005 Sep;24(9):807-16
Salinas B, Pérez Schael I, Linhares AC, Ruiz Palacios GM, Guerrero ML, Yarzábal JP, Cervantes Y, Costa Clemens S, Damaso S, Hardt K, De Vos B

PRINCIP: Živá atenuovaná monovalentní rotavirová vakcína RIX4414 byla vyvinuta s lidským kmenem G1P1A P(8), aby se snížilo riziko rotavirových nákaz u dětí.
ME|TODY: Dvojitě slepá, randomizovaná, placebem konntrolovaná klinická studie hodnotila účinnost, imunogenitu, bezpečnost a reaktogenitu dvou perorálně podávaných dávek vakcíny RIX4414 (10(4.7), 10(5.2) nebo 10(5.8) FFU - focus forming units = jednotky tvorby ohnisek) ve věku 2 a 4 měsíců společně s rutinním očkováním a perorální poliovakcína se podávala minimálně 14 dní mimo sledované očkování. 2155 dětí (1618 očkovaných/537 placebo) bylo zařazeno v Brazílii, Mexiku a Venezuele do studie, ve které byly sledovány do věku 1 roku.
VÝSLEDKY: Sérokonverze antirotavirových IgA 2 měsíce po podání 2 dávek se pohybovala mezi 61% (10(4.7) FFU skupina) a 65% (10(5.8) FFU skupina) a většina dětí měla séroprotektivní hladiny protilátek díky souběžnému rutinnímu očkování.
Reaktogenita RIX4414 byla podobná jako placeba, žádný závažný nežádoucí účinek nebyl zaznamenán. Protektivní účinnost proti těžkým a jakýmkoli rotavirovým gastroenteritidám od 15 dní po podání 2 dávek byla vyšší u skupiny očkované dávkou s 10(5.8) FFU (86%; 95% CI 63-96% a 70%; 95% CI 46-84%, P?0.001, dvoustranný Fisherův exaktní test).
Účinnost vůči redukci hospitalizace byla 79% (95% CI 48-92%) pro očkovanou skupinu. Vícetypové rotavirové sérotypy [G1 (50%), G9 (40%), G2, G3 a G4] byly identifikovány ze stolice při gastroenteritidě (ELISA a PCR) během studie.
Protekce vůči těžkým gastroenteritidám způsobeným sérotypy G9 dosahovala 77% (95% CI 18-96%) u skupiny 10(5.8) FFU, což potvrzuje koncept, že monovalentní G1P1A P(8) lidské rotavirové vakcíny vyvolávají křížovou protekci vůči typu G9. Redukce jakýchkoli a těžkých rotavirových gastroenteritid byla už pozorována po podání jedné dávky (období: den podání až 14 dní po podání 2.dávky) u očkovaných vzhledem k placebu.
ZÁVĚR: Dvě dávky vakcíny RIX4414 jsou vysoce účinné, poskytují křížovou protekci (G1 a G9 kmeny, převažující během této studie) a časnou protekci proti jakékoli a těžké rotavirové gastroenteritidě a minimalizují hospitalizaci dětí v Latinské Americe.

Safety and efficacy of a pentavalent human-bovine (WC3) reassortant rotavirus vaccine.
N Engl J Med. 2006 Jan 5;354(1):23-33
Vesikari T, Matson DO, Dennehy P, Van Damme P, Santosham M, Rodriguez Z, Dallas MJ, Heyse JF, Goveia MG, Black SB, Shinefield HR, Christie CD, Ylitalo S, Itzler RF, Coia ML, Onorato MT, Adeyi BA, Marshall GS, Gothefors L, Campens D, Karvonen A, Watt JP, O'Brien KL, DiNubile MJ, Clark HF, Boslego JW, Offit PA, Heaton PM,

PRINCIP: Rotavirus je hlavní příčinou dětských gastroenteritid a jejich úmrtí na celém světě.
METODY: Studovali jsme zdravé děti ve věku zhruba 6 až 12 týdnů, kterým byly náhodně podávány buď tři dávky živé pentavalentní lidské-bovinní kombinované rotavirové vakcíny (kmen WC3), obsahující lidské sérotypy G1, G2, G3, G4 a P(8) nebo placebo ve 4 až 10 týdenních intervalech v zaslepené studii.
VÝSLEDKY: 34.035 dětí ve skupině očkovaných a 34.003 dětí v placebové skupině byly monitorovány pro závažné nežádoucí účinky. U 12 očkovaných a 15 placebových dětí se objevila intususcepce během jednoho roku po podání první dávky včetně 6 očkovanců 5 dětí s placebem během 42 dní po jakékoli dávce (relativní risk: 1,6; 95% CI 0,4-6,4).
Očkování snížilo počet dní hospitalizace a návštěv na pohotovosti zapříčiněné G1-G4 rotavirovou enteritidou vzniklou 14 dní či později po podání 3. dávky o 94,5% (95% CI 91,2-96,6).
V substudii účinnost vůči jakékoli G1-G4 rotavirové gastroenteritidě přes první plnou rotavirovou sezónu po očkování byla 74% (95% CI, 66,8-79,9%); účinnost proti těžké gastroenteritidě byla 98% (95% CI, 88,3-100%).
Očkování snížilo počet klinických návštěv pro G1-G4 rotavirové gastroenteritidě o 86% (95%, 73,9-92,5).
ZÁVĚR: Tato vakcína je účinná při prevenci rotavirvých gastroenteritid, snižuje těžká onemocnění a riziko pro zdravotníky. Riziko intususcepce bylo podobné u očkovaných jako u neočkovaných osob.

Safety and efficacy of an attenuated vaccine against severe rotavirus gastroenteritis.
N Engl J Med. 2006 Jan 5;354(1):11-22
Ruiz-Palacios GM, Pérez-Schael I, Velázquez FR, Abate H, Breuer T, Clemens SC, Cheuvart B, Espinoza F, Gillard P, Innis BL, Cervantes Y, Linhares AC, López P, Macías-Parra M, Ortega-Barría E, Richardson V, Rivera-Medina DM, Rivera L, Salinas B, Pavía-Ruz N, Salmerón J, Rüttimann R, Tinoco JC, Rubio P, Nunez E, Guerrero ML, Yarzábal JP, Damaso S, Tornieporth N, Sáez-Llorens X, Vergara RF, Vesikari T, Bouckenooghe A, Clemens R, De Vos B, O'Ryan M,

Do klinických studií bylo zařazeno více než 63.000 zdravých dětí z 11 latinskoamerických států a Finska, kterým byly podány dvě perorální dávky buď HRV vakcíny (31.673 dětí) nebo placeba (31.52 dětí) v přibližně ve věku 2 nebo 4 měsíců. Aktivně sledovaly epizody těžkých gastroenteritid a pro ohodnocení závažnosti onemocnění byla použita 20-ti bodová stupnice Vesikari.
V poskupině 20.169 (10.159 očkovanců a 10.010 dětí v placebové skupině) účinnost vakcíny vůči těžkým rotavirovým gastroenteritidám a vůči rotavirovým nákazám, vyžadující si hospitalizaci, dosahovala 85% (P<0,001 vzhledem k placebu) a účinnost byla 100% vůči vážnějším rotavirovým gastroenteritídám.
Očkování snížilo hospitalizaci z důvodu diarei jakéhokoli původu o 42% (95% interval spolehlivosti 29% - 53%; P <0,001). Jednoznaznačná intususcepce se objevila u 6 očkovanců a 7 dětí placebové skupiny během 31 dní po podání každé dávky (rozdíl rizika -0,23 na 10.000 dětí 95%CI, -2,91 až 2,18; P=0,78).
Dvě perorálně podávané dávky živé atenuované G1P(8) HRV vakcíny byly vysoce účinné při ochraně vůči těžkým rotavirový gastroenteritidám a významně snižují incidenci těžkých gastroeneteritid jakékoli příčiny. Navíc nevyvolávají zvýšené riziko intususcepce.