Prospěch nebo riziko očkování proti "prasečí" chřipce

Neočkuje-li se standardně (tj. registrovanou vakcínou s přesně ověřenou indikací, tzn. koho a kdy očkovat), pak lze očkovat jen tehdy, je-li prospěch takového očkování vyšší než rizika závažných nežádoucích účinků. To vše za předpokladu, že onemocnění se může stát život ohrožující nebo může způsobit závažné následky zhoršující kvalitu života.

"Prasečí", nová chřipka typu A(H1N1)
Poslední údaje o jejím výskytu naznačují, že vrchol druhé vlny je již za námi. Jsou tedy státy, kde se její týdenní výskyt snižuje (USA, Velká Británie, Francie atd.). Předpokládá se, že v této době bude vrcholit ve střední a východní Evropě (1).
Média jsou rozčarována, čekalo se milióny nemocných a statisíce mrtvých a drama se nekonalo. Dokonce nový typ chřipky je mírumilovnější (nezasáhl ani 10 % populace) než ten běžný sezónní (každoročně zasáhne minimálně 20 % celosvětové populace). Jen ve Velké Británii zemřelo v důsledku nakažení novým typem A(H1N1) asi 1.000 osob, zatímco každoročně v důsledku onemocnění chřipkou (tj. běžnou sezónní) umírá 4.000-8.000 lidí.
Poslední dny přinesly novou senzaci, zaznamenala se mírná mutace viru "prasečí" chřipky. Je to dobře nebo špatně? Odpověď na tuto otázku zatím není. Nicméně je vysoce pravděpodobné, že nový i běžný subtyp A(H1N1) se potkají na stejném hostiteli a dojde k jejich sblížení. To povede ke vzniku zcela nového subtypu A(H1N1), který by měl nahradit původní sezónní i nový "prasečí". Jaký bude, se neví, ovšem ideální by byla kombinace mírumilovných vlastností nového prasečího a nízká vnímavost populace v důsledku podobnosti s běžným sezónním.

Očkování a vakcíny proti "prasečí" chřipce
Celosvětově existují dva přístupy výrob specifické vakcíny proti "prasečí" chřipce. Tradiční přístup vychází z filozofie, že nová vakcína se připraví analogickou technologií jako běžné vakcíny proti chřipce, tj. pouze se vymění výrobní vakcinační virus za nový A(H1N1). Tak se připravily "čisté" rozštěpené nebo živé vakcíny proti prasečí chřipce. Ty jsou k dispozici zejména v USA ale také v některých evropských státech. Některé formulace obsahují rtuťnatou sůl (obvykle thiomersal). Toto konzervans se používá především proto, že vícedávkové balení je po otevření vystaveno riziku bakteriální kontaminace. Došlo-li by k této kontaminaci, pak riziko ohrožení zdraví očkovance je vysoké a vyšší než riziko, v minulosti diskutované, zdraví škodlivé rtuti.
V Evropě je touto technologií vyráběna pouze vakcína Celvapan. Správně řečeno technologie je modifikovaná, neboť se virus chřipky nepomnožuje na obvyklém kuřecím substrátu, ale na tkáňové kultuře tzv. Vero buněk. Díky tomu vzniká vakcína bez obsahu zbylých (reziduálních) vaječných proteinů a lze jí bez zvýšeného rizika podávat i jedincům s vaječnou alergií. Navíc výroba není limitována dodávkami specifických slepičích vajec a lze tak výrobu urychlit. V krizové situaci ideální výroba. Co je pro všechny uvedené vakcíny typické a stejné je obsah účinné látky, tj. obsahují v jedné dávce minimálně 15 µg hemaglutininu (viru kmene A/California/7/2009, nebo jemu podobnému) a neobsahují žádné tzv. kostimulačním adjuvans, provokující imunitní systém k nadměrné tvorbě imunitní odpovědi. Výjimkou je vakcína Celvapan, ta obsahuje jen poloviční množství účinného hemaglutininu (tj. 7,5 µg/dávka).

Druhým přístupem byla tzv. pandemická vakcína, tj. technologicky podobná výroba ovšem doplněná přídavkem specifického kostimulačního adjuvans, který má ušetřit účinnou látku (hemaglutinin), tj. jakoby z jedné dávky připravit dávek více, právě v situaci, kdy existuje potřeba vyrobit větší počet vakcín v relativně krátké době.
Co je kostimulačním adjuvans? Dva výrobci vsadili na skvalen buď samotný (MF59, ve vakcíně Fluad) nebo v kombinaci s vitaminem E (AS03, ve vakcíně Pandemrix). Díky této látce výrobci snížili v jedné dávce vakcíny množství účinného hemaglutininu na polovinu až téměř pětinu.

Je skvalen nebezpečný?
Odpověď na tuto otázku rozděluje odbornou veřejnost. Jedni argumentují tím, že vakcína Fluad (vakcína proti běžné sezónní chřipce s obsahem 9,75 mg skvalenu) se používá od roku 1997 (první registrace v Itálii) a dosud nebylo zaznamenáno zvýšené riziko komplikací či závažných nebo jinak neočekávatelných nežádoucích účinků (uvádí se, že dosud se očkovalo 200.000 seniorů). Argumentace není zcela přesná. Klinické studie sledující bezpečnost očkování touto vakcínou hodnotily výskyt nežádoucích účinků pouze bezprostředně po očkování (do jednoho měsíce po podání vakcíny) a během dalších 6 měsíců pouze v případě hospitalizace nebo úmrtí. Pokud však připustíme argumentaci druhé poloviny odborné veřejnosti, že komplikace a závažné nežádoucí účinky se objeví významně později v rozsahu 3-5 let (a možná ještě i později), pak skutečně jejich studijní potvrzení schází, respektive schází prokázání dlouhodobé bezpečnosti tohoto očkování.
Vezmeme-li v úvahu skutečnost, že vakcína Fluad byla a je indikována výhradně osobám starším 65 let, pak ani epidemiologicky nelze zhodnotit výskyt závažných autoimunitních či neurologických onemocnění v souvislosti s očkováním vakcínou Fluad. Jakýkoli výskyt těchto chorob je ve skupině starších 65 let relativně dlouho po očkování připisován výhradně jejich stáří nikoli očkování.

Proč USA odmítá používání těchto adjuvovaných vakcín?
Oficiální vysvětlení je odmítání veřejností a možná neoficiálně právní důsledky případně postižených. Existuje totiž dokumentovaná zkušenost relativně zvýšeného rizika autoimunitních a neurologických onemocnění u vojáků vyslaných do války v Perském zálivu, kteří byli očkováni proti antraxu vakcínou s obsahem skvalenu. Důkaz o jednoznačném vztahu tzv. Gulf War Syndrom a očkování vakcínou s obsahem skvalenu není. Přesto lze hodnotit zvýšené riziko alespoň jako teoretické.

Jak se stanoví vztah mezi nežádoucím účinkem a očkováním?
Velmi složitě, pokud nejde o očekávatelný účinek, objevující relativně brzy po očkování, pak jedinou možností je matematicko-statistické vyhodnocení dlouhodobého sledování výskytu některého z příznaku či onemocnění ve velmi rozsáhlé očkované a neočkované skupině osob. Bohužel pitvy zemřelých nebývají v průkazu jednoznačné, neboť zpravidla potvrdí jen příčinu úmrtí, nikoli vyvolatele zjištěné příčiny.

Co je skvalen?
Skvalen je přírodní organická sloučenina původně získána jak živočišný olej, především ze žraločích jater, nebo jako rostlinný. Je produkován i v těle člověka a stává se přirozenou a důležitou součástí syntézy cholesterolu, steroidních hormonů a vitamínu D. Z toho pohledu se jedná vlastně o přírodní látku pro tělo prospěšnou.
Podává-li se injekčně zvířatům, blahodárně nepůsobí. Je totiž schopen indukovat autoimunitní onemocnění, např. artritidu, lupus apod. Určitě lze ale konstatovat, že bezprostředně po očkování vakcínou s obsahem skvalenu nedochází ke zvýšenému riziku autoimunitních onemocnění. Zda však se riziko zvýší v dlouhodobém horizontu, nebylo dosud prokázáno ani vyvráceno.

V čem spočívá teoretické riziko?
Vojáci se syndromem GWS měli prokazatelné protilátky specifické vůči skvalenu, zatímco vojáci bez uvedeného syndromu nikoli. Závěr je poněkud zjednodušený a trochu zvláštní, neboť osoby nikdy neočkované vakcínou s obsahem skvalenu mohou mít přítomné IgG i IgM protilátky řekněme afinní ke skvalenu (2). Navíc se ukazuje, že po očkování vakcínou Fluad dochází ke snížení množství protilátek IgG specifických vůči skvalenu a naopak se zvýší jeho specifické IgM protilátky.
Rizikem skvalenu je jeho struktura blízká variabilním fosfolipidům, glykolipidům a sfingolipidům, které tvoří téměř polovinu všech biochemických látek nervových buněk. Dojde-li totiž očkováním k aktivaci některých buněk imunitního systému, tj. k buněčné odpovědi a obdrží-li tak informaci o tom, že skvalen je cizorodou látkou, mohou nastat v budoucnosti neřízené reakce, které by minimálně teoreticky mohly vést ke zničení nervových buněk, nervových vláken atd. To se může projevit neurologickým onemocnění. Ale zase nečekejme, že k těmto reakcím dojde u všech či většiny očkovaných. Jaká je pravděpodobnost vzniku autoimunitních reakcí je velká neznámá.
To, že skvalen ve vakcíně Pandemrix zvyšuje riziko očekávatelných nežádoucích účinků je zřejmé (3).
Je zajímavé, že se soustřeďují právě do oblasti svalů (otok a bolest), tzn. případně ve vztahu k nervovým zakončením. Samozřejmě toto jako důkaz je nedostatečné, přesto alespoň teoretické riziko to nevylučuje.

Od 23.11.2009 se Česká republika připojuje k zemím, které proti "prasečí" chřipce očkují. Výrobce negarantuje bezpečnost vakcíny Pandemrix a stát rozeslal lékařům formulář, ve kterém je zavazuje seznámit očkovance s případnými riziky tohoto očkování. Ty by měly pramenit z údajů v SPC nebo příbalové informaci vakcíny. Ovšem zde schází, respektive odkazují se pouze na analogickou pandemickou vakcínu bohužel odlišného subtypu, tj. H5N1, tj. "ptačí" chřipka (poznámka: zde uvedené údaje jsou čerpány z SPC stejné vakcíny registrované v Kanadě, kde je informací o bezpečnosti více).
Určitě by záruky bezpečnosti měl nést stát. V případě budoucího poškození zdraví, které by mohlo pravděpodobně s tímto očkováním souviset, by měl kompenzovat stát. Bude to ale velmi komplikované, neboť potvrzení případného onemocnění v souvislosti s tímto očkováním prokáže pouze statistické stanovení jeho relativního rizika (tj. ne hned a ne u jednoho nemocného).

Očkování specifických skupin

1. zdravotně stigmatizované osoby: pro ně chřipka vždy představuje riziko komplikací; jejich očkování vakcínou s adjuvans je rizikovější než zdravých dospělých osob mladších 60 let. Prospěch očkování může být kompenzován závažnějšími nežádoucími účinky po očkování vakcínou s adjuvans.
2. těhotné ženy: riziko komplikací z chřipky je neodiskutovatelné; některé státy doporučují očkovat proti běžné sezónní chřipce, aniž by došlo ke zvýšení rizika průběhu těhotenství či vývoje plodu, nebo vzniku malformací. Dosud neexistují žádné údaje o očkování těhotných žen vakcínami s adjuvans !!! Země, kde jsou k dispozici oba typy vakcín, doporučují očkovat výhradně vakcínou bez adjuvans.
3. malé děti: riziko komplikací chřipky je u těch nejmladších (mladší 2 let); údaje o bezpečnosti očkování vakcínami s adjuvans jsou velmi omezené; země, kde jsou k dispozici oba typy vakcín, doporučují očkovat výhradně vakcínou bez adjuvans.

Aktuální očkování pandemickou vakcínou proti "prasečí" chřipce se provádí v režimu: "očkovat jen tehdy, je-li riziko onemocnění a tedy prospěch očkování vyšší než riziko případných komplikací". Stávající epidemiologická situace pandemické chřipky nenaznačuje riziko vyšší než běžné sezónní chřipky. Dostupné znalosti a poznatky připouštějí minimálně teoretické riziko budoucích komplikací po očkování vakcínou s adjuvans (skvalen) a v každém případě vyšší výskyt nežádoucích účinků po očkování vakcínou Pandemrix než vakcínami A(H1N1) bez adjuvans. Z těchto obecných postulátů pramení, že pokud očkovat proti "prasečí" chřipce je použití pandemické vakcíny bez adjuvans lepší volbou.

1. Kate Kelland. H1N1 Flu Skepticism Demands Deft Response, From Reuters Health Information
2. Del Giudice G, Fragapane E, Bugarini R, Hora M, Henriksson T, Palla E, O'hagan D, Donnelly J, Rappuoli R, Podda A. Vaccines with the MF59 adjuvant do not stimulate antibody responses against squalene. Clin Vaccine Immunol. 2006 Sep;13(9):1010-3.
3. SPC, Pandemrix (Arepanrix), Kanada, 2009