Publikace duben 2006

Randomizovaná kontrolovaná klinická studie s herpes simplex virovou vakcínou bez replikační schopnosti (gH zrušen) pro léčbu rekurentních genitálních herpes u osob s oslabeným imunitním systémem
A randomized controlled trial of a replication defective (gH deletion) herpes simplex virus vaccine for the treatment of recurrent genital herpes among immunocompetent subjects.

Vaccine. 2006 Feb 13;24(7):914-20
Authors: de Bruyn G, Vargas-Cortez M, Warren T, Tyring SK, Fife KH, Lalezari J, Brady RC, Shahmanesh M, Kinghorn G, Beutner KR, Patel R, Drehobl MA, Horner P, Kurtz TO, McDermott S, Wald A, Corey L

Princip: Herpes virus bez genu replikačního gH glykoproteinu byl vyvinut jako potencionální terapeutická vakcína pro genitání herpes.
Cíl: Určit účinnost vakcíny při snížení HSV reaktivace a klinických projevů u osob s imundeficitem a s rekurentními genitálními HSV-2 nákazami.
Uspořádání studie: Randomizovaná multicentrická placebem kontrolovaná klinická studie. Zdraví dobrovolníci, kteří mívají 6 nebo více rekurencí genitálního herpes za jeden rok byli randomizováni do skupin, které byla podávána vakcína nebo placebo v 0 a 8 nebo v 0, 4 a 8 nebo 0, 2, 4 a 8 týdnech, a dále se sledovaly po celou dobu jednoho roku.
Výsledky: Průměrná doba do začátku první rekurence genitálního herpes (40 dní, 30dní, 37 dní a 42 dní), průměrný počet rekurencí (3, 3, 2.4 a 1,9) a průměrná doba hojení lézí první rekurence (8 dní, 7.8 dní, 7.4 dní a 7.5 dní) byly podobné pro všechny léčebné skupiny. Asymptomatické virové šíření bylo zjištěno pomocí PCR u 61/74 (82%) osob při každodenním vzorkování po ukončení imunizace. Žádné rozdíly v počtu dní virového šíření nebyly zjištěny mezi všemi léčebnými skupinami (11,9%, 17.2%, 13.1%, 16.4%).
Závěr: HSV-2 vakcína bez replikačního genu gH byla bezpečná, ale neměla žádný klinický či virologický benefit u imunodeficitních osob.

BACKGROUND: A replication incompetent herpes virus lacking the glycoprotein H gene has been developed as a potential therapeutic vaccine for genital herpes. GOAL: To determine vaccine efficacy on reducing HSV reactivation and clinical disease among immunocompetent persons with recurrent genital HSV-2 infection. STUDY DESIGN: Randomized multicenter placebo-controlled trial. Healthy volunteers who had six or more recurrences of genital herpes per year were randomized to receive injections of vaccine at 0 and 8 or 0, 4, and 8 or 0, 2, 4, and 8 weeks or placebo and were followed for subsequent recurrences for 1 year. RESULTS: The median times to first recurrence of genital herpes (40 days versus 30 days versus 37 days versus 42 days, respectively), mean number of recurrences (3 versus 3 versus 2.4 versus 1.9, respectively), and time to lesion healing of the first recurrence (8 days versus 7.8 days versus 7.4 days versus 7.5 days, respectively), were similar for all treatment groups. Asymptomatic viral shedding was detected by PCR in 61/74 (82%) persons performing daily sample collection following completion of the vaccination series. No differences were noted in the proportion of days with shedding between treatment groups (11.9% versus 17.2% versus 13.1% versus 16.4%, respectively). CONCLUSION: This replication incompetent HSV-2 vaccine lacking the glycoprotein H gene was safe but had no clinical or virologic benefit in the amelioration of genital HSV-2 disease among immunocompetent men and women.

Randomizovaná kontrolovaná klinická studie s herpes simplex virovou vakcínou bez replikační schopnosti (gH zrušen) pro léčbu rekurentních genitálních herpes u osob s oslabeným imunitním systémem
Comparative study on the protective effect of two immunization schemes using a hepatitis B recombinant vaccine in vulnerable health science students

Rev Gastroenterol Peru. 2005 Oct-Dec;25(4):313-9
Authors: Marocho L, Vildózola H, Valencia E, Romero G, Huamán A, Solano L, Chumpitaz J, Medina J, Pareja E

Cíl: Určit protektivní účinek vakcíny proti virové hepatitidě typu B u zdravých studentů ve vědeckých oborech, mladších 30 let při třech různých schématech očkování, dvou konveční třídávkové a jedno dvoudávkové.
Hypotéza: Třídávkové schéma očkování touto vakcínou produkuje protilátkovou odpověď nad hladinu 10 mIU/ml.
Uspořádání: Analytické, experimentální, longitudiální, prospektivní a souběžná kohorta studie.
Materiály a metoda: 100 rizikových žen a mužů - studentů Lékařské fakulty bylo na pořčátku zařazeno do studie. 89 studentů splnilo zařazovací a vyřazovací pravidla v souladu s účelem studie. Dávka vakcíny 20 µg povrchového antigenu v 1 ml byla celkem podána 3krát: 0, 1., 6. měsíc; 0., 1., 2. měsíc a 0. a 1. měsíc. Vzorky krve byly odebrány před a po 1., 2., 6. a 7. měsíci po podání první dávky, aby se stanovila hladina protilátek anti-HBs. Hladina anti-HBs 10 mIU/ml byla definována jako séroprotektivní hladina.
Výsledky: 89 studentů mladší 30 let (průměrný věk 23,5 let). 46 (51,7%) mužů a 43 (48,3%) žen. 12,4% studentů dosáhlo protekci během 30 dní od podání první dávky; 98,9% dosáhlo protekce během 30 dní po podání 2. dávky; 100% dosáhlo protekce o 180 dní později. Po podání 2.dávky tři skupiny dosáhly protekce a na konci studie byla průměrná hladina protilátek mezi 532,7 mIU/ml a 1237,2 mIU/ml.
Závěr: Tato studie ukázala ekvivalentní protektivní účinek po 7 měsících od podání první dávky. Stejný účinek byl dosažen po očkování třemi různými očkovacími schématy: konvenční třídávkové schéma (0., 1. a 6. měsíc); dvoudávkové zkrácené schéma (0. a1. měsíc); a třídávkové zkrácené schéma (0., 1. a 2. měsíc). Dvoudávkové schéma je navrženo u osob mladších 30 let, které dosahuje rychlého účinku při snížení nákladů.

OBJECTIVE: Demonstrate the protective effect of hepatitis B in vaccine vulnerable health sciences students, under 30 years with three schemes the vaccination, two of them are conventional three doses and another one with two doses. HYPOTHESIS: Three schedules of vaccination dosage schemes hepatitis B produce antibody response over 10 IU/ml. DESIGN: Analytical, experimental, longitudinal., prospective and concurrent cohort study. MATERIALS AND METHOD: 100 vulnerable female and male students of the Medical Technology Faculty of the UNMSM Medical School were enrolled at first. 89 students completed the final analysis due to the inclusion and exclusion criteria in accordance with the study purpose. A vaccine dosage of 20 ug of surface antigen in 1 mL through three dosage schemes was administered: month 0, 1, 6; month 0, 1, 2; and month 0, 1. Blood samples were taken before and 1, 2, 6, and 7 months after the first dosage administration to determine the anti-HBs level. Anti-HBs approximately 10 mIU/mL was defined as seroprotective value. RESULTS: 89 students under 30 years (average age: 23.5 years). 46 (51.7%) male individuals, and 43 (48.3%) female individuals.12.4% of students reached protection within 30 days from the first dosage; 98.8% reached protection within 30 days from the second dosage; and 100% reached protection 180 days later. After the second dosage, the three groups reached protection values, and at the end of the study, the average antibody levels were between 532.7 mIU/mL and 1237.2 mIU/mL. CONCLUSIONS: This study showed an equivalent protective effect 7 months after the first dosage. An equivalent protective effect for hepatitis B was reached through three different vaccination schemes: conventional three dose scheme (month 0, 1, 6); two dose brief scheme (month 0, 1); and three dose brief scheme (month 0, 1, 2). A two dose scheme is suggested for individuals under 30 years, which would imply a higher compliance rate, lower cost, and a similar protection benefit.

Pilotní klinická studie rekombinantní ricinové vakcíny u zdravých dobrovolníků
A pilot clinical trial of a recombinant ricin vaccine in normal humans.

Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 Feb 14;103(7):2268-73
Authors: Vitetta ES, Smallshaw JE, Coleman E, Jafri H, Foster C, Munford R, Schindler J

Ricin je vysoce silným toxinem vytvářeným ze semen rostliny a je klasifikovaný jako snadno dostupná vysoce stabilní biologická zbraň. U člověka bylo dokumentováno již více než 750 případů ricinovou intoxikací. Dosud nebyl schválena žádná vakcína vůči ricinu. Ricin obsahuje lektin vázající B řetězec a ribotoxin A řetězec (RTA). Navíc jeho jeho ribotoxický účinek je zodpovědný za vyvolání syndromu cévní netěsnosti (VLS) u lidí. Vytvořili jsme rekombinantní RTA se dvěma aminokyselinami nahrazující místo ribotoxické části (Y80A) a místo vyvolaávající VLS (V76M). Tato rekombinantní mutanta RTA (označená jako RiVax) byla vyjádřena a vyrobena na Escherichia coli. Po injikování RiVax na myších vyvolal protekci vůči ricinu při čelendži 10 LD50. Preklinické studie na myších a králících prokázaly bezpečnost vakcíny RiVax. Na základě předchozích studií jsme provedli pilotní studii u lidí. V této studii byly zdraví dobrovolníci rozděleni do tří skupin, kterým byly injekčně v měsíčním intervalu podány 3 dávky o velikosti 10, 33 nebo 100 mug vakcíny RiVax. Vakcína byla bezpečná a vyvolala ricin neutralizační protilátky u jednoho z pěti dobrovolníků zařazeného ve skupině s nízkou dávkou vakcíny, u 4 z pěti v prostřední skupině a u 5 z pěti dobrovolníků zařazených ve skupině s nejvyšší velikostí dávky vakcíny. Tyto výsledky opravňují k dalšímu vývoji vakcíny.

Ricin, a highly potent toxin produced by castor beans, is classified by the Centers for Disease Control and Prevention as a level B biothreat because it is easily produced, readily available, and highly stable. There have been >750 cases of documented ricin intoxication in humans. There is no approved vaccine for ricin. Ricin contains a lectin-binding B chain and a ribotoxic A chain (RTA). In addition to its ribotoxic site, we have identified a separate site on RTA that is responsible for inducing vascular leak syndrome (VLS) in humans. We have generated a recombinant RTA with two amino acid substitutions that disrupt its ribotoxic site (Y80A) and its VLS-inducing site (V76M). This mutant recombinant RTA (named RiVax) was expressed and produced in Escherichia coli and purified. When RiVax was injected i.m. into mice it protected them against a ricin challenge of 10 LD50s. Preclinical studies in both mice and rabbits demonstrated that RiVax was safe. Based on these results, we have now conducted a pilot clinical trial in humans under an investigational new drug application submitted to the Food and Drug Administration. In this study, three groups of five normal volunteers were injected three times at monthly intervals with 10, 33, or 100 mug of RiVax. The vaccine was safe and elicited ricin-neutralizing Abs in one of five individuals in the low-dose group, four of five in the intermediate-dose group, and five of five in the high-dose group. These results justify further development of the vaccine.

Kombinovaná vakcíny proti břišnímu tyfu a proti virové hepatitidě typu A: srovnání imunogenity a bezpečnosti se simultánním podáváním obou monovalentních vakcín po dobu 3 let
Combined typhoid fever and hepatitis A vaccine: comparison of immunogenicity and safety to concomitant monovalent vaccine over 3 years.

J Travel Med. 2005 Nov-Dec;12(6):319-26
Authors: Overbosch D, Peyron F, Picot N, Varichon JP, Dumas R, Chambonneau L, Weber F

Princip: Bezpečnost a imunogenita vakcíny Viatim, kombinované vakcíny proti virové hepatitidě typu A (HA) a břišnímu tyfu (Vi), byla srovnávána s monovalentními vakcínami po 1 měsíci po podání booster dávky po 3 letech.
Metody: Zdraví dospělí dobrovolníci byli randomizováni do skupin, kterým byla podána buď vakcína Viatim (skupina A, n=179) nebo odděleně dvě vakcíny HA a Vi (skupina B, n=181); podskupina byla boostrována po 3 letech s vakcínou Viatim (skupina C a D, n=56 a 46). Lokální a systémové rekace byly zaznamenávány po dobu 28 dní po očkování. Sérokonverze a séroprotekce a průměrné geometrické titry protilátek byly stanoveny 14 a 28 dní po očkování, v 1., 2. a 3. roce po očkování a 28 dní po podání bosoter dávky.
Výsledky: Lokální a systémové bezpečností profily byly shodné mezi oběma skupinami. Bezprostřední lokální reakce byly málo četné (1 ve skupině A a 2 ve skupině B). Lokální reakce spočívající zejména v mírné nebo průměrné bolesti v místě vpichu, byly méně časté u monovalentní HA. Koncentrace protilátek vůči oběma antigenům byly podobné v obou skupinách A a B, séroprotekční limit vůči HA (> nebo = 20 mIU/ml) byl dosažen u 98,7% a 100% ve 28. dni po očkování a 99,1% a 99% po 3 letech a znovu dosáhl 100% po podání boosteru. Sérprotekce vůči Vi (> nebo = 1 µg/ml) byla dosažena u 85,2% a 84,9% po 28 dnech po očkování a klesla na 32,1 a 35,6% po 3 letech. Po podání boosteru vzrostla na 67,3% a 69,3%.
Závěr: Kombinovaná vakcína vůči HA a Vi, Viatim, poskytuje ekvivalentní snášenlivost a bezpečnost a dosahuje rychlé imunogenity stejně jako monovakcíny podávané současně. Booster dávka po 3 letech významně zvyšuje hladinu protilátek zejména vůči břišnímu tyfu.

BACKGROUND: The safety and immunogenicity of Viatim, a combined hepatitis A (HA) and typhoid fever (Vi) vaccine, were compared with the monovalent component vaccines up to and 1 month after a booster dose at 3 years. METHODS: Healthy, adult volunteers were randomized to receive Viatim (group A, n = 179) or separate HA and Vi vaccines (group B, n = 181); subgroups were boosted after 3 years with Viatim (groups C and D, n = 56 and 46, respectively). Local and systemic reactions were recorded for 28 days postvaccination. Seroconversion and seroprotection rates and geometric mean antibody concentrations were measured at 14 and 28 days, 1, 2, and 3 years postvaccination, and 28 days after the booster dose. RESULTS: Local and systemic safety profiles were equivalent between the two groups. Immediate local reactions were infrequent (1 in group A and 2 in group B). Local reactions, consisting mostly of mild or moderate pain, were least frequent with monovalent HA. Antibody concentrations to both antigens were similar in groups A and B, in which HA seroprotection rates (> or = 20 mIU/mL) were respectively, 98.7% and 100% at day 28, and 99.1% and 99.0% after 3 years, achieving 100% after the booster. Vi seroprotection rates (> or = 1 microg/mL) of 85.2% and 84.9% after 28 days fell to 32.1% and 35.6% after 3 years, increasing to 67.3% and 69.8% after the booster dose. CONCLUSIONS: The combined HA/Vi vaccine, Viatim, had equivalent tolerability and safety and was as rapidly immunogenic as its component monovalent vaccines when given concurrently. A booster dose after 3 years significantly increased antibody levels with some evidence of relative hyporesponsiveness of the typhoid response.

Bezpečnost a imunogenita inaktivované subvirionové vakcíny proti chřipce typu A (H5N1)
Safety and immunogenicity of an inactivated subvirion influenza A (H5N1) vaccine.

N Engl J Med. 2006 Mar 30;354(13):1343-51
Authors: Treanor JJ, Campbell JD, Zangwill KM, Rowe T, Wolff M

Princip: Virus chřipky typu A (H5N1) by mohl způsobit těžkou celosvětovou epidemii s vysokým počtem úmrtí a hospitalizace a těžkými komplikacemi. Účinné vakcíny proti těmto virům jsou naléhavě potřebné.
Metody: Provedli jsme se multicentrickou, dvojitě zaslepenou dvoustupňovou klinickou studii zahrnující 451 zdravých dospělých osob ve věku od 18 do 64 let, které byly náhodně randomizovány do skupin 2:2:2:2:1, kterým se podávaly dvě intramuskulární dávky subvirionové vakcíny proti chřipce typu A (H5N1) o velikosti 90, 45, 15 nebo 7,5 µg hemaglutininu nebo placeba. Subjekty byly sledovány dalších 56 dní. Vzorky sér byly získány před každým očkováním a 28 dní po podání druhé dávky a testovaly se na protilátky vůči H5 pomocí mikroneutralizační a hemaglutinační inhibicí.
Výsledky: Mírná bolest v místě vpichu byla nejčastější reakce po očkování všemi vakcinačními dávkami. Četnost imunitní protilátkové odpovědi byla nejvyšší u subjektů očkovaných dávkou od 45 µg. U osob očkovaných 2 dávkami 90 µg, titry neutralizační protilátek dosahovaly 1:40 a vyšší u 54% očkovanců a titry hemaglutinační inhibice dosahovaly 1:40 nebo vyšší u 58%. Neutralizační titry 1:40 a vyšší byly pozorovány u 43%, 22% a 9% subjektů očkovaných 2 dávkami 45, 15 a 7,5 µg. Žádná odpověď nebyla zjištěna u osob očkovaných placebem.
Závěr: Dvoudávkové schéma s vakcínou o 90 µg subvirionové vakcíny proti chřipce ty\pu A (H5N1) nevyvolává žádné těžké nežádoucí účinky a u většiny vyvolává neutralizační protilátky typické pro tvorbu ochrany proti chřipce. Tento typ vakcíny může být účinná v prevenci proti chřipce typu A (H5N1) u lidí.

BACKGROUND: Influenza A (H5N1) viruses could cause a severe worldwide epidemic, with high attack rates, large numbers of deaths and hospitalizations, and wide disruption. Effective vaccines against these viruses in humans are urgently needed. METHODS: We conducted a multicenter, double-blind two-stage study involving 451 healthy adults 18 to 64 years of age who were randomly assigned in a 2:2:2:2:1 ratio to receive two intramuscular doses of a subvirion influenza A (H5N1) vaccine of 90, 45, 15, or 7.5 microg of hemagglutinin antigen or placebo. The subjects were followed for the safety analysis for 56 days. Serum samples obtained before each vaccination and again 28 days after the second vaccination were tested for H5 antibody by microneutralization and hemagglutination inhibition. RESULTS: Mild pain at the injection site was the most common adverse event for all doses of vaccine. The frequency of a serum antibody response was highest among subjects receiving doses of 45 microg or 90 microg. Among those who received two doses of 90 microg, neutralization antibody titers reached 1:40 or greater in 54 percent, and hemagglutination-inhibition titers reached 1:40 or greater in 58 percent. Neutralization titers of 1:40 or greater were seen in 43 percent, 22 percent, and 9 percent of the subjects receiving two doses of 45, 15, and 7.5 microg, respectively. No responses were seen in placebo recipients. CONCLUSIONS: A two-dose regimen of 90 mug of subvirion influenza A (H5N1) vaccine does not cause severe side effects and, in the majority of recipients, generates neutralizing antibody responses typically associated with protection against influenza. A conventional subvirion H5 influenza vaccine may be effective in preventing influenza A (H5N1) disease in humans.

Imunitní odpověď po očkování chřipkovou vakcínou je zachována i u pacientů s rozstroušenou sklerózou, kterým je podáván interferon beta-1a
Immune response to influenza vaccine is maintained in patients with multiple sclerosis receiving interferon beta-1a.

Neurology. 2005 Dec 27;65(12):1964-6
Authors: Schwid SR, Decker MD, Lopez-Bresnahan M,

Imunologická odpověď po očkování proti chřipce byla prospektivně hodnocena u pacientů 86 pacientů s roztroušenou sklerózou (MS), kterým byl podáván interferon beta-1a a 77 pacientům, kterým interferon nebyl podáván. Vzorky krve byly hodnoceny hemaglutinační inhibicí v den 0, 21 a 28 po očkování. Dvě skupiny si byly podobné v HI titrech 40 a vyšší.

Immunologic response was assessed prospectively using influenza vaccine in 86 patients with multiple sclerosis (MS) who were taking interferon beta-1a and 77 patients who were not taking interferon. Blood samples were assayed for hemagglutination inhibition (HI) titers 0, 21, and 28 days after immunization. The two groups were similar in the proportion of patients achieving an HI titer of 40 or greater, the prespecified primary end point and on all secondary indicators of immune response.

Použití prokalcitoninu a C-reaktivního proteinu ke zhodnocení účinnosti vakcíny proti pneumonii
Use of procalcitonin and C-reactive protein to evaluate vaccine efficacy against pneumonia.

PLoS Med. 2005 Feb;2(2):e38
Authors: Madhi SA, Heera JR, Kuwanda L, Klugman KP

Princip: Pneumonia zůstává hlavní příčinou úmrtí malých dětí. Nízká specifičnost snímkováni (CXRs) pro stanovení diagnózy pneumokokové pneumonie může podcenit účinnost pneumokokové konjugované vakcíny v prevenci pneumokokové pneumonie.
Metody a zjištění: Účinnost devítivaletnní pneumokokové konjugované vakcíny u dětí bez HIV nákazy (21%; 95% CI: 1-37%) se zvýšila, když CXR potvrzená pneumonie byla doplněna stanovením sérového C-reaktivního proteinu nad 120 mg/l a prokalcitoninu nad 5 ng/ml (64%; 95% CI: 23-83%). Podobné výsledky byly zjištěny u dětí nakažených HIV.
Závěr: C-reaktivní protein a prokalcitonin zlepšuje specifičnost CXR k diagnóze pneumokokové pneumonie a může být užitečný pro další hodnocení účinnosti pneumokokové konjugované vakcíny v prevenci pneumokokové pneumonie.

BACKGROUND: Pneumonia remains the leading cause of death in young children. The poor specificity of chest radiographs (CXRs) to diagnose pneumococcal pneumonia may underestimate the efficacy of pneumococcal conjugate vaccine in preventing pneumococcal pneumonia. METHODS AND FINDINGS: The efficacy of nine-valent pneumococcal conjugate vaccine among children not infected with HIV (21%; 95% confidence interval, 1%-37%) increased when CXR-confirmed pneumonia was associated with serum C-reactive protein of 120 mg/l (12 mg/dl) or more and procalcitonin of 5.0 ng/ml or more (64%; 95% confidence interval, 23%-83%). Similar results were observed in children infected with HIV. CONCLUSION: C-reactive protein and procalcitonin improve the specificity of CXR to diagnose pneumococcal pneumonia and may be useful for the future evaluation of the effectiveness of pneumococcal conjugate vaccine in preventing pneumococcal pneumonia.