Publikace květen 2007

Imunogenita pneumokokové vakcíny u osob po transplantaci ledvin - tři roky po očkování v randomizované studii
Immunogenicity of pneumococcal vaccine in renal transplant recipients--three year follow-up of a randomized trial.

Am J Transplant. 2007 Mar;7(3):633-8
Authors: Kumar D, Welsh B, Siegal D, Chen MH, Humar A

Rutinní očkování proti pneumokokovým nákazám se doporučuje po transplantaci. K dispozici jsou však jen omezené údaje ohledně přetrvávání imunitní odpovědi po očkování a dopad typu komerční vakcíny na perzistenci protilátek. Stanovovali jsme přetrvávání imunity u pacientů zařazených do randomizované studie s konjugovanou vakcínou (PCV7) a s polysacharidovou pneumokokovou vakcínou (PPV23). Imunitní odpověď byla definována jako dvojnásobné zvýšení protilátek vůči hladinám před očkováním a titry >=0,35 µg/ml pro každý vakcinační sérotyp (měřené metodou ELISA po 8 týdnech a po 3 letech po očkování). Do studie bylo zařazeno celkem 47 pacientů, kterým byla podána buď PPV23 (n=24) nebo PCV7 (n=23). Imunitní odpověď a průměrné geometrické titry se měnily v závislosti na vakcinačním sérotypu, ale statisticky významně klesly po 3 letech po očkování pro sérotypy 6 a 7 (p<0,001). Statisticky významný rozdíl v přetrvávání protilátek nebyl zaznamenán mezi pacienty obou očkovaných skupin. Vzhledem k imunitní odpovědi po 8 týdnech po očkování došlo u 20,6% pacientů k jejímu snížení v alespoň jednom vakcinačním sérotypu po 3 letech po očkování. Největší pokles byl zaznamenán u sérotypu 4 (imunitní odpověď klesla z 40,4% po 8 týdnech na 17% po 3 letech) a sérotypu 9V (44,7 kleslo na 21,3%). Podle prognózy imunitní perzistence byla zjištěna silná počáteční mutlisérotypová odpověď (P<0,001). Na závěr vakcinační odpověď významně klesá po 3 letech po očkování a konjugovaná vakcína nezvyšuje přetrvávání imunitní odpovědi.

Routine pneumococcal vaccination is recommended at regular intervals posttransplant. However, there is limited data on durability of vaccine response and the impact of vaccine type on antibody persistence. We determined the durability of response for patients enrolled in a randomized trial of conjugate (PCV7) versus polysaccharide (PPV23) pneumococcal vaccination. Response was defined as a twofold increase from baseline and a titer > or =0.35 microg/mL using a pneumococcal ELISA for seven serotypes (measured at 8 weeks and 3 years). Forty-seven patients were evaluated and had received either PPV23 (n = 24) or PCV7 (n = 23). Response rates and geometric mean titers varied by serotype but declined significantly at 3-years for 6 of 7 serotypes (p < 0.001). No significant difference in durability was found in patients that had received PPV23 versus PCV7. Compared to the 8-week response, 20.6% fewer patients had a response to at least one serotype by 3 years. The largest relative declines were seen for serotype 4 (response dropped from 40.4% at 8 weeks to 17.0% at 3 years) and serotype 9V (44.7% dropping to 21.3%). The only factor predictive of response durability was a strong multiserotype initial response (p < 0.001). In conclusion, vaccine responses decline significantly by 3 years and conjugate vaccine does not improve the durability of response.

Funkční protilátky vyvolané dvěma heptavalentními pneumokokovými konjugovanými vakcínami ve finské studii s vakcínou proti otitis media
Functional antibodies elicited by two heptavalent pneumococcal conjugate vaccines in the Finnish Otitis Media Vaccine Trial.

Infect Immun. 2007 Apr;75(4):1794-800
Authors: Ekström N, Väkeväinen M, Verho J, Kilpi T, Käyhty H

V této studii srovnávající dvě neregistrované konjugované pneumokokové vakcíny obsahující polysacharidy konjugované na protein CRM197 (PncCRM) a na experimentální meningokokový vnější membránový proteinový komplex (PncOMP) se ukázala podobná účinnost vůči akutnímu zánětu středouší, přestože byly zjištěny odlišné protilátkové koncentrace v sérech po očkování. Zde uvádíme opsonofagocytickou aktivitu (OPA) v těchto sérech. OPA, koncentrace protilátek a avidita sérotypů 6B, 19F a 23F byly stanoveny v sérech dětí, kterým byla podána buď pneumokoková konjugovaná vakcína (PCV) nebo kontrolní vakcína ve věku 2,4 a 6 měsíců a buď homologní nebo pneumokoková polysacharidová vakcína ve věku 12 měsíců. OPA se měnila podle typu vakcíny a vakcinačního sérotypu. Většina PCV očkovanců měla pozitivní OPA po podání 4. dávky, zatímco v kontrolní skupině OPA nebyla detekovatelná. Shodná účinností data byla zjištěna pro obě vakcíny, tj. protilátková koncentrace nutná pro usmrcení 50% pneumokoků byla nízká pro sérotyp 6B a vysoká pro sérotyp 19F. Naopak protichůdná účinnost byla zjištěna u PncOMPC, která indukovala nižší funkční schopnost vůči sérotypu 23F narozdíl od vakcíny PncCRM. OPA korelovala s koncentrací protilátek, zatímco avidita a funkční schopnost protilátek nevykazovaly žádnou korelaci. OPA poskytuje další cenné informace pro sérotypově specifické odlišnosti v ochraně a měla by být považována za parametr korelující s protekcí tohoto očkování.

In the Finnish Otitis Media Vaccine Trial, the now-licensed pneumococcal conjugate vaccine containing polysaccharides conjugated to protein CRM(197) (PncCRM) and the experimental pneumococcal polysaccharide-meningococcal outer membrane protein complex conjugate vaccine (PncOMPC), showed similar efficacy profiles against acute otitis media despite different antibody concentrations in sera. We now report the opsonophagocytic activities (OPA) in these sera. OPA, antibody concentration, and avidity for serotypes 6B, 19F, and 23F were determined in sera of infants who received either pneumococcal conjugate (PCV) or control vaccine at 2, 4, and 6 months of age and either the homologous or pneumococcal polysaccharide vaccine at 12 months of age. OPA varied by vaccine and serotype. The majority of PCV recipients had positive OPA after the fourth dose, while OPA was undetectable in the control group. Coinciding with the efficacy data, the concentration of antibodies required for 50% killing was low for 6B and high for 19F for both PCVs. Contradictory to the efficacy data, PncOMPC induced lower functional capacity to 23F than PncCRM. OPA correlated with antibody concentration, while avidity and functional capacity of antibodies showed no correlation. The OPA data provide valuable additional information for serotype-specific differences in protection and when evaluating serotype-specific immunogenicity and should thus be considered when defining serological correlates of protection.

Selhání očkování s konvenční HBsAg vakcínou proti hepatitidě typu B u pacientů s kontinuální HBIG profylaxí po transplantaci jater
Failure of hepatitis B vaccination with conventional HBsAg vaccine in patients with continuous HBIG prophylaxis after liver transplantation.

Liver Transpl. 2007 Mar;13(3):367-73
Authors: Rosenau J, Hooman N, Hadem J, Rifai K, Bahr MJ, Philipp G, Tillmann HL, Klempnauer J, Strassburg CP, Manns MP

Očkování proti hepatitidě typu B po transplantaci jater bylo zkoušeno jako alternativní způsob k profylaxi se specifickým imunoglobulínem vůči hepatitidě typu B (HBIG) a přineslo protichůdné výsledky. Ve většina studií se léčba s HBIG před očkováním přerušila. Neobvykle dobrá imunitní odpověď byla dosažena po očkování s vakcínou obsahující povrchový antigen (HBsAg) vázaný na speciálním adjuvans při kontinuálním podávání HBIG imunoglobulínu. Jak adjuvans tak kontinuální podávání HBIG bylo diskutováno jako základní faktory pro vznik dobré imunitní odpovědi. 24 pacientů bylo očkováno s konvenční vakcínou s dvojnásobnou dávkou obsahující 40 µg HBsAg rekombinantního antigenu až ve 12 dávkách v týdnech 0,2,4 (1. cyklus), 12,14,16 (2. cyklus), 24,26,28 (3. cyklus) a 36,38,40 (4. cyklus). Všem pacientům byl podáván 2000 IU HBIG každých 6 týdnů (4krát intravenózně a 4krát intramuskulárně). Významná imunitní odpověď byla definována jako zvýšení anti-HBs protilátek nesouvisející s podáváním HBIG nebo jako absence poklesu anti-HBs protilátek pod hladinu 100 IU/l po přerušení HBIG léčby po 48. týdnu. Pouze 2 z 24 pacientů (8,3%) odpovídali významně. Anti-HBs se začaly zvyšovat po 7. dávce očkování (3. cyklus, během intramuskulárně podávaného HBIG) u 1 pacienta a po 12. dávce vakcíny (4. cyklus během intravenózně podávaného HBIG) u druhého pacienta. Maximální hladina anti-HBs >1000 IU/l byla dosažena u obou pacientů a významně se pomalu snížila v souvislosti s pasivní profylaxí. Závěrem, konvenční HBsAg vakcína selhala v tvorbě významných hladin humorální imunitní odpovědi u většiny pacientů i přes kontinuální HBIG léčbu. Další studie by měla být zaměřena na zesílenou vakcínu s adjuvans, zda poskytne vyšší imunitní odpověď.

Hepatitis B vaccination after liver transplantation for hepatitis B-related liver disease has been investigated as an alternative strategy to reinfection prophylaxis with hepatitis B immunoglobulin (HBIG) with conflicting results. In most studies, HBIG treatment was discontinued before vaccination. An outstanding good response was achieved with vaccination under continuous HBIG administration using hepatitis B surface antigen (HBsAg)-based vaccine containing special adjuvants. Both, adjuvants and continuous HBIG administration have been discussed as crucial factors for good response. Twenty-four patients were vaccinated with conventional double dose recombinant vaccine containing 40 microg HBsAg up to 12 times at weeks 0, 2, 4 (cycle 1), 12, 14, 16 (cycle 2), 24, 26, 28 (cycle 3), and 36, 38, 40 (cycle 4). All patients received 2,000 IU HBIG every 6 weeks (4 times intravenously and 4 times intramuscularly). A significant response was defined as reconfirmed increase of anti-HBs-antigen (anti-HBs) unexplained by HBIG administration or lack of anti-HBs decrease below 100 IU/L after discontinuation of HBIG treatment after week 48. Only 2 of 24 patients (8.3%) responded significantly. Anti-HBs started to increase after the seventh vaccination (cycle 3, during intramuscular HBIG administration) in 1 patient and after 12th vaccination (cycle 4, during intravenous HBIG administration) in the other. Maximum anti-HBs levels were >1,000 IU/L in both patients and decreased significantly slower as compared to passive prophylaxis during follow-up. In conclusion, the conventional HBsAg vaccine failed to induce a significant humoral immune response in most patients despite continued HBIG treatment. Further studies should address the question, of whether the use of potent adjuvant systems results in higher response rates.

Odpověď na chřipkovou vakcínu u osob s neprotektivními titry HI protilátek
Response to influenza vaccine in people with non-protective HI antibody titers.

Eur J Epidemiol. 2006;21(11):843-5
Authors: Baldo V, Baldovin T, Floreani A, Minuzzo M, Trivello R

Účelem této studie bylo stanovit, které faktory korelují přímo s odpovědí po očkování ve skupině osob, které nemají před očkováním protektivní titry HI protilátek. Byly použity dvě vakcíny, subjednotková s adjuvans MF59 a splitová chřipková vakcína. Analýzy ukázaly, že očkování s vakcínou na MF59 adjuvans bylo nezávisle proměnné v imunitní odpovědi vůči typu A/H3N2 (OR:3.51; 95% CI: 1.81-6.79) a typu B (OR: 2.31; 95% CI: 1.37-3.89). Výsledky naznačují, že protilátková odpověď na vakcínu je uspokojivá u starších osob, které předtím byly bez protektivních hladin protilátek a adjuvovaná vakcína poskytuje lepší imunogenitu.

The purpose of the study was to determine which factors correlate directly with response to vaccination in such a group of subjects with non-protective HI antibody titers before vaccination. Two vaccines were used, a subunit virus vaccine adjuvanted with MF59 and a split virus vaccine. The analysis indicated that immunization with vaccine adjuvanted with MF59 was an independent variable for immune response against A/H3N2 (OR: 3.51; 95% CI: 1.81-6.79) and B (OR: 2.31; 95% CI: 1.37-3.89). The results suggest that antibody response to vaccine is satisfactory in elderly people previously lacking a protective antibody titer, and that the adjuvanted vaccine reveals a better immunogenicity.

Čtyřvalentní vakcína proti lidským papillomavirům k prevenci anogenitálních onemocnění
Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent anogenital diseases.

N Engl J Med. 2007 May 10;356(19):1928-43
Authors: Garland SM, Hernandez-Avila M, Wheeler CM, Perez G, Harper DM, Leodolter S, Tang GW, Ferris DG, Steben M, Bryan J, Taddeo FJ, Railkar R, Esser MT, Sings HL, Nelson M, Boslego J, Sattler C, Barr E, Koutsky LA,

Princip: Studie fáze 3 byla provedena, aby zhodnotila účinnost profylaktické čtyřvalentní vakcíny při prevenci anogenitálních onemocnění spojených s lidskými papillomaviry (HPV) typu 6,11,16 a 18.
Metody: Do této randomizované, placebem kontrolované, dvojitě zaslepené studii bylo zařazeno 5455 žen ve věku 16 až 24 let. 2723 ženám byla podávána vakcína a 2732 placebo ve dni 1, v měsíci 2 a měsíci 6. Sledované primární veličiny byly incidence genitálních bradavic, vulvárních nebo vaginálních intraepiteliálních neoplazií nebo nádorů a incidence cervikální intraepiteliálních neoplazií, adenokarcinomu in situ nebo nádorů souvisejících s HPV typu 6,11,16 nebo 18. Údaje pro primární analýzu byly shromážděny podle protokolu u vnímavých žen, u kterých nebyla virologicky potvrzena přítomnost HPV typu 6,11,16 nebo 18 během jednoho měsíce po podání 3. dávky vakcíny.
Výsledky: Ženy byly sledovány v průměru po dobu 3 let po podání 1. dávky vakcíny. Podle protokolu bylo 2261 žen v očkované skupině (83%) sledováno na vulvární, vaginální nebo perianální onemocnění a v placebové skupině 2279 žen (83%). Na cervikální onemocnění bylo sledováno 2241 žen (82%) v očkované skupině a 2258 žen (83%) v placebové skupině. Účinnost vakcíny byla 100% pro každou ze sledovaných primárních veličin. U všech zařazených žen, tj. včetně těch, u nichž byla prevalence infekce nebo onemocnění způsobeného vakcinačním typem i nevakcinačním typem HPV, snížilo očkování poměr jakékoli vulvární nebo vaginální léze bez ohledu na příčinném HPV typu až o 34% (95% CI: 15-49) a poměr cervikálních lézí bez ohledu na příčinném HPV typu až o 20% (95% CU: 8-31).
Závěr: Čtyřvalentní vakcína výzanmně snižuje incidenci HPV nákaz vyvolávající anogenitální onemocnění u mladých žen.

BACKGROUND: A phase 3 trial was conducted to evaluate the efficacy of a prophylactic quadrivalent vaccine in preventing anogenital diseases associated with human papillomavirus (HPV) types 6, 11, 16, and 18. METHODS: In this randomized, placebo-controlled, double-blind trial involving 5455 women between the ages of 16 and 24 years, we assigned 2723 women to receive vaccine and 2732 to receive placebo at day 1, month 2, and month 6. The coprimary composite end points were the incidence of genital warts, vulvar or vaginal intraepithelial neoplasia, or cancer and the incidence of cervical intraepithelial neoplasia, adenocarcinoma in situ, or cancer associated with HPV type 6, 11, 16, or 18. Data for the primary analysis were collected for a per-protocol susceptible population of women who had no virologic evidence of HPV type 6, 11, 16, or 18 through 1 month after administration of the third dose. RESULTS: The women were followed for an average of 3 years after administration of the first dose. In the per-protocol population, those followed for vulvar, vaginal, or perianal disease included 2261 women (83%) in the vaccine group and 2279 (83%) in the placebo group. Those followed for cervical disease included 2241 women (82%) in the vaccine group and 2258 (83%) in the placebo group. Vaccine efficacy was 100% for each of the coprimary end points. In an intention-to-treat analysis, including those with prevalent infection or disease caused by vaccine-type and non-vaccine-type HPV, vaccination reduced the rate of any vulvar or vaginal perianal lesions regardless of the causal HPV type by 34% (95% confidence interval [CI], 15 to 49), and the rate of cervical lesions regardless of the causal HPV type by 20% (95% CI, 8 to 31). CONCLUSIONS: The quadrivalent vaccine significantly reduced the incidence of HPV-associated anogenital diseases in young women. (ClinicalTrials.gov number, NCT00092521 [ClinicalTrials.gov].).

Účinek probiotického doplňku po dobu prvních 6 měsíců po narození na alergenově nebo vakcinačně specifickou imunitní odpověď
Effects of probiotic supplementation for the first 6 months of life on allergen- and vaccine-specific immune responses.

Clin Exp Allergy. 2006 Oct;36(10):1227-35
Authors: Taylor AL, Hale J, Wiltschut J, Lehmann H, Dunstan JA, Prescott SL

Princip: Snížení mikrobiální zátěže během dětství, kdy se vytváří alergenově specifická paměť, se stalo významným vysvětlením alergické epidemie.
Cíl: Snažili jsem se stanovit, zda probiotické potravinové doplňky v prvních 6 měsících života by mohly ovlivnit alergenově a vakcinačně specifické imunitní odpovědi.
Metody: 231 těhotných žen s anamnézou alergického onemocnění a s pozitivním alergenovým kožním testem (SPT) bylo zařazeno do randomizované kontrolované studie. Dětem bylo podáváno buď probiotický doplněk (3x10'9 Lactobacillus acidophilus LAVRI-A1; Probiomics) nebo placebo (samotný maltodextrin) denně po dobu prvních 6 měsíců života a to bez ohledu na krmení. Studii dokončilo 178 dětí; vzorky krve byly k dispozici od 60 dětí v placebové skupině a od 58 dětí v probiotické skupině. V 6 měsících byly měřeny dětské cytokíny (IL-5, IL-6, IL-10, IL-13, TNF-alfa nebo TGF-beta) vůči tetanickému anatoxínu (TT), bytovému prachu s roztoči (HDM), vaječnému albuminu (OVA), beta lactoglobulinu (BLG), stafylokokovému enterotoxinu B (SEB) a fytohemaglutininu (PHA).
Výsledky: Děti, kterým bylo podáváno probiotikum, vykazovaly sníženou produkci IL-5 a TGF-beta vůči polyklonální SEB stimulaci (P=0,044 a 0,015). Rovněž se ukázala významně nižší hladina IL-10 vůči TT vakcíně vzhledem k placebové skupině (P=0,03) bez ohledu na rozdílné očkování. Přesto nebyly pozorovány významné efekty probiotika na hladiny T helper buněk (Th1 a Th2) po alergenové nebo ostatní stimulaci. Ještě dalším vlivem probiotika byla redukovaná odpověď v TNF-alfa a IL-10 vůči HDM alergenům (P=0,046 a 0,014).
Závěr: Souhrnně přestože, jsem nepozorovali žádný konzistentní účinek alergenově specifické odpovědi, naše studie naznačuje , že probiotika mohou mít imunomodulační účinek na vakcinační odpověď. Význam a klinická důležitost probiotik by měla být stanovena v další studii.

BACKGROUND: A reduction in microbial burden during infancy when allergen-specific memory is evolving has become a prominent explanation for the allergy epidemic. OBJECTIVE: We sought to determine whether probiotic dietary supplementation in the first 6 months of life could modify allergen- and vaccine-specific immune responses. METHODS: Two hundred and thirty-one pregnant women with a history of allergic disease and positive allergen skin prick test (SPT) were recruited into a randomized-controlled trial. The infants received either a probiotic (3 x 10(9)Lactobacillus acidophilus LAVRI-A1; Probiomics) or placebo (maltodextrin alone) daily for the first 6 months of life, given independent of feeding methods. One hundred and seventy-eight children completed the study; blood samples were available from 60 children in the placebo group and 58 children in the probiotic group. Infant cytokine (IL-5, IL-6, IL-10, IL-13, TNF-alpha or TGF-beta) responses to tetanus toxoid (TT), house dust mite (HDM), ovalbumin (OVA), beta-lactoglobulin (BLG), Staphylococcus enterotoxin B (SEB) and phytohaemaglutinin (PHA) were measured at 6 months of age. RESULTS: Children who received the probiotics showed reduced production of IL-5 and TGF-beta in response to polyclonal (SEB) stimulation (P=0.044 and 0.015, respectively). They also demonstrated significantly lower IL-10 responses to TT vaccine antigen compared with the placebo group (P=0.03), and this was not due to any differences in vaccination. However, there were no significant effects of probiotics on either Type 1 (Th1) or Type 2 (Th2) T helper cell responses to allergens or other stimuli. The only other effects observed were for reduced TNF-alpha and IL-10 responsiveness to HDM allergens in children receiving probiotics (P=0.046 and 0.014, respectively). CONCLUSIONS: In summary, although we did not see any consistent effects on allergen-specific responses, our study suggests that probiotics may have immunomodulatory effects on vaccine responses. The significance and clinical relevance of this need to be determined in further studies.