Publikace listopad a prosinec 2012

Velký pokles protilátek specifických vůči tetanu a pneumokokovým nákazám jeden rok po transplantaci ledvin
Large decrease of anti-tetanus anatoxin and anti-pneumococcal antibodies at one year after renal transplantation.

Clin Nephrol. 2012 Dec 4;
Authors: Broeders EN, Wissing KM, Ghisdal L, Lemy A, Hoang AD, Vereerstraeten P, Mascart F, Abramowicz D

Cíl: U příjemců po transplantaci ledvin (KTR) bývá syntéza protilátek (Ab) blokována AZA a CsA. Provedli jsme tuto prospektivní kohortovou studii, abychom zhodnotili vliv mykofenolátu mofetilu (MMF) asociovaného k inhibitoru kalcineurinu na plazmatické hladiny tetanických protilátek Ab (TAnAb) a pneumokokových protilátek Ab (PnPsAb). Metoda: Sérové titry TAnAb a PnPsAb vůči sérotypům 14, 19F a 23F byly měřeny u 94 příjemců KTR v den 0 (T0) a 1 rok (T12) po transplantaci ledvin a u 49 zdravých dobrovolníků jako kontrola. Výsledky: 1)V T0, TAnAb byly detekované jen u 71% pacientů vs. 98% zdravým jedincům (p<0,0001) a titry byly významně nižší u KTR (1,64 IU/ml vs. 2,74 IU/ml u kontrolních, p=0,01); u nichž dále poklesly mezi T0 a T12 (1,46 IU/ml na 0,31 IU/ml, p<0,0001). Vypočítaný poločas (t1/2) TAnAb byl 7,7 měsíců na rozdíl od více než 10 let v běžné populaci. 2) U pacientů KTR se titry PnPsAb významně snížily mezi T0 a T12 (p<0,005); t1/2 sérotypově různých PnPsAb byl v rozsahu 9,2 až 11,9 měsíců. Závěr: U pacientů KTR léčených MMF a CNI titry TAnAbs a PnPsAbs se výrazně snížily už během prvního roku. Očkování před transplantací podporuje uchovávání vhodných post-transplantačních hladin protilátek.

Aims: In kidney transplant recipients (KTR), antibody (Ab) synthesis is hampered by AZA and CsA. We here report in a prospective cohort study, the effects of mycophenolate mofetil (MMF) associated to a calcineurin inhibitor on plasma levels of anti-tetanus anatoxin Ab (TAnAb) and anti-pneumococcal Ab (PnPsAb). Methods: Serum titers of the TAnAb and the PnPsAb against serotypes 14, 19F and 23F were measured in 94 KTR on Day 0 (T0) and 1 year (T12) after renal transplantation and in 49 healthy controls. Results: 1) At T0, TAnAb were detected in only 71% of patients vs. 98% of controls (p < 0.0001) and the titers were significantly lower in KTR (1.46 UI/ml vs. 2.74 in controls, p = 0.01); they further decreased between T0 and T12 (1.46 UI/ml to 0.31, p < 0.0001). The calculated half-life (t1/2) of TAnAb was 7.7 months, as compared to more than 10 years in a normal population. 2) In KTR, PnPsAb titers decreased significantly between T0 and T12 (p < 0.005); the t1/2 of the different PnPsAb ranged from 9.2 to 11.9 months. Conclusions: In KTR treated by MMF and CNI, the TAnAbs and PnPsAbs titers decrease significantly and profoundly during the first year. Immunization pre-transplantation should be encouraged to maintain adequate post-transplant Abs levels.

Bezpečnost vakcíny proti tetanu, záškrtu a dávivému kašli u osob starších než je doporučováno
Safety of a Tetanus-Diphtheria-Acellular Pertussis Vaccine When Used Off-Label in an Elderly Population.

Clin Infect Dis. 2012 Nov 28;
Authors: Tseng HF, Sy LS, Qian L, Marcy SM, Jackson LA, Glanz J, Nordin J, Baxter R, Naleway A, Donahue J, Weintraub E, Jacobsen SJ, for the Vaccine Safety Datalink (VSD) Team

Princip: Publikované údaje o bezpečnosti vakcíny proti tetanu, záškrtu a dávivému kašli (Tdap) u osob ve věku starším 65 let, včetně, jsou omezené. Tato studie si kladla za cíl zkoumat velkou kohortu očkovaných Tdap ve věku vyšším než 65 let, aby potvrdila zvýšené riziko nežádoucích účinků po očkování. Metoda: Uspořádání studie byly vyrovnané kohorty a samo-kontrolované případy (SCCS). Studijní populací byli dospělí ve věku vyšším 65 let, včetně, kteří dostali Tdap nebo vakcínu proti tetanu a záškrtu (Td) v období 1.leden 2006 - 31.prosinec 2010 v 7 zdravotnických zařízení ve Spojených státech amerických. Sedem hlavních skupin předem specifikovaných událostí bylo identifikováno elektronicky pomocí diagnostických kódů. Výsledky: Do studie bylo zahrnuto 119.573 očkovaných Tdap a stejný počet očkovaných Td. Výsledky ukázaly, že riziko předem specifikovaných události po Tdap bylo srovnatelné s událostmi po Td u této starší populace. Byl zaznamenán o něco málo zvýšený výskyt kódů, které naznačují klinicky diagnostikované zánětlivé nebo alergické příhody 1-6 dní po očkování Tdap u SCCS analýzy (incidenční riziko 1,59; 95% Cl: 1,4-1,81). Závěr: Ačkoli bylo zachyceno malé zvýšení rizika zánětlivých nebo alergických reakcí 1-6 dní po očkování Tdap ve srovnání s následujícím obdobím, nebylo četnější než riziko těchto reakcí po očkování Td. Tato studie poskytuje empirická data o bezpečnosti, která naznačují, že očkování dospělých ve věku vyšším než 65 let vakcínou Tdap z důvodu snížení rizika dávivého kašle nemá neobvyklé bezpečnostní následky.

Background. Published data on the safety of tetanus-diphtheria-acellular pertussis vaccine (Tdap) in persons aged ?65 years are limited. This study aims to examine a large cohort of Tdap users ?65 years for evidence of increased risk of adverse events following vaccination.Methods. A matched cohort study design and a self-controlled case series (SCCS) design were used. The study population was adults aged ?65 years who received the Tdap or tetanus and diphtheria (Td) vaccine during 1 January 2006-31 December 2010 at 7 health maintenance organizations in the United States. Seven major groups of prespecified events were identified electronically by diagnostic codes.Results. The study included 119 573 Tdap vaccinees and the same number of Td vaccinees. The results indicated that the risk of the prespecified events following Tdap was comparable to that following Td vaccination in this elderly population. There was a small increased rate of codes suggesting medically attended inflammatory or allergic events in 1-6 days following Tdap in the SCCS analysis (incidence rate ratio, 1.59 [95% confidence interval, 1.40-1.81]).Conclusions. Although there is a small increased risk of medically attended inflammatory or allergic events in 1-6 days following Tdap compared to other time periods, it is no more common than that following Td. This study provides empirical safety data suggesting that immunizing adults aged ?65 years with Tdap to reduce the risk of pertussis in the elderly and their contacts should not have untoward safety consequences.

Bezpečné podávání sezónní trivalentní chřipkové vakcíny dětem s těžkou alergií na vejce
Safe administration of the seasonal trivalent influenza vaccine to children with severe egg allergy.

Ann Allergy Asthma Immunol. 2012 Dec;109(6):426-30
Authors: Greenhawt MJ, Spergel JM, Rank MA, Green TD, Masnoor D, Sharma H, Bird JA, Chang JE, Sinh D, Teich E, Kelso JM, Sanders GM

Princip: Anafylaxe nebo závažná alergická reakce na vejce se považovaly za kontraindikaci očkování proti chřipce (TIV). Cíl: Zhodnotit bezpečnost TIV u těžce alergických dětí na vejce. Metody: Dvoufázová, multicentrická studie v 7 centrech se provedla v období říjen 2010 až březen 2012. Kritéria pro zařazení zahrnovala anamnézu závažné reakce, včetně anafylaktické reakce, na vejce a pozitivní výsledek kožní zkoušky nebo sérologický důkaz specifických IgE vůči vaječným proteinům. Fázi 1 tvořila randomizovaná, prospektivní dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie u dětí alergických na vaječné proteiny, kterým se aplikovala TIV vakcína ve dvou krocích; skupině A byla podána chřipková vakcína v množství 0,1 ml a pokud se neobjevila reakce během následujících 30 minut, aplikoval se zbytek vakcíny odpovídající danému věku, zatímco skupině B se aplikoval fyziologický roztok, a pokud se neobjevila žádná reakce do 30 minut podala celá věkově podmíněná dávka vakcíny proti chřipce. Fáze 2 byla retrospektivní analýza jedné dávky nebo rozdělené dávky TIV vakcíny u účastníků, kteří odmítli účast v randomizované kontrolované studii.
Výsledky: 31 účastníků bylo prospektivně hodnoceno v randomizované kontrolované studii (skupina A, 14; skupina B, 17); 45,1% mělo v anamnéze anafylaxi po konzumaci vajec. Celkem 112 účastníků bylo retrospektivně hodnoceno (87 po aplikaci 1 dávky a 25 po aplikaci dvou rozdělených dávek), 77,6% mělo v minulosti anafylaxi po požití vajec. Všichni zařazení v obou fázích byli očkováni vakcínou TIV bez alergické reakce.
Závěr: Aplikace TIV vakcíny byla bezpečná dokonce u dětí s anamnézou těžké alergie na vejce. Použití 2 rozdělených dávek se jeví zbytečné, protože jedna dávka byla velmi dobře tolerována.

BACKGROUND: Anaphylaxis to egg or severe egg allergy has been considered a contraindication to receiving trivalent seasonal influenza vaccine (TIV).
OBJECTIVE: To evaluate the safety of TIV among severely egg allergic children.
METHODS: A 2-phase, multicenter study at 7 sites was conducted between October 2010 and March 2012. Inclusion criteria included a history of a severe reaction, including anaphylaxis, to the ingestion of egg and a positive skin test result or evidence of serum specific IgE antibody to egg. Phase 1 consisted of a randomized, prospective, double-blind, placebo controlled trial of TIV administration to egg allergic children, using a 2-step approach; group A received 0.1 mL of influenza vaccine, followed in 30 minutes if no reaction with the remainder of an age-appropriate dose, whereas group B received an injection of normal saline followed in 30 minutes if no reaction with the full 100% of the age-appropriate dose. Phase 2 was a retrospective analysis of single dose vs split-dose administration of TIV in eligible study participants who declined participation in the randomized controlled trial.
RESULTS: Thirty-one study participants were prospectively evaluated in the randomized controlled trial (group A, 14; group B, 17); 45.1% had a history of anaphylaxis after egg ingestion. A total of 112 participants were retrospectively evaluated (87 with the single dose and 25 with the split dose); 77.6% of participants had a history of anaphylaxis after egg ingestion. All participants in both phases received TIV without developing an allergic reaction.
CONCLUSION: TIV administration is safe even in children with histories of severe egg allergy. Use of 2-step split dosing appears unnecessary because a single dose was well tolerated.

Kinetika protilátek a paměťových B buněk jako odpovědi po MMR očkování dětí a mladých dospělých
Kinetics of antibody and memory B cell responses after MMR immunization in children and young adults.

Vaccine. 2012 Nov 19;
Authors: Kakoulidou M, Ingelman-Sundberg H, Johansson E, Cagigi A, Farouk SE, Nilsson A, Johansen K

Perzistence antigenně specifických paměťových B buněk (MBCs) u dětí a mladých dospělých dlouhou dobu po očkování proti spalničkám, příušnicím a zarděnkám (MMR) není známá. Zaměřili jsme se v rámci švédského imunizačního programu na děti ve věku 1-10 let po podání první dávky MMR v dětství a na mladé dospělé 7-18 let po podání druhé dávky MMR. Ukázali jsme, že Ab titry a MBCs vůči spalničkám a zarděnkám mají rozdílnou kinetiku naznačující, že MBC a jim odpovídající Ab titry jsou regulovány nezávisle na sobě. Tyto údaje dobře souhlasí s dalšími pozorováními, že IgG tvorba pochází z dlouhodobých plazmatických buněk a ne MBCs. Prokázali jsme také, že jedinci s nízkými post-vakcinačními titry protilátek mohou mít odpovídající MBC odpověď. Zbývá dokázat, že zda paměťové B buňky poskytují stejnou ochranu jako specifické protilátky. Naše data jsou významným dodatkem k neúplné znalosti korelátu ochrany po očkování.

The persistence of antigen-specific memory B-cells (MBCs) in children and young adults long time after vaccination against measles, mumps and rubella (MMR) is not known. Here we have looked at the Swedish immunization program and examined children of 1-10 years after the first MMR dose in early childhood, as well as young adults of 7-18 years after the second dose of MMR. We show that Ab titers and MBCs against measles and rubella have different kinetics, indicating that the MBC pool and the corresponding Ab titers are regulated independently. These data fit well with other findings that continuous IgG secretion comes from long-lived plasma cells and not MBCs. We also demonstrate that individuals with low post-vaccination Ab titers might have an adequate MBC response. It remains to be shown if memory B-cells provide the same protection as specific antibodies, but our data is a valuable complement to the incomplete knowledge about correlates of protection after vaccination.

Imunogenita různých schémat očkování proti hepatitidě typu B u pacientů po transplantaci jater
Immunogenicity of different hepatitis B virus vaccination schedules in liver transplant recipients.

Hepatol Res. 2012 Sep 11;
Authors: Feng L, Niu Y, Chen H, You H, Zang Y, Li L, Shan S, Tan Y, Jia J, Shen Z

Cíl: Porovnat imunogenitu dvou modifikovaných schémat očkování proti hepatitidě typu B (HBV) u transplantovaných. Profylaxe imunoglobulinem specifickým vůči hepatitidě typu B (HBIG) v kombinaci s nukleotidovými analogy (NUCs) je doporučovaným postupem pro prevenci HBV rekurencí po transplantaci jater (LT). Nicméně HBIG profylaxe je drahá. Aktivní imunizace vakcínou proti hepatitidě typu B by byla vhodnější alternativou profylaxe HBIG. Ovšem odpověď po standardním očkování (0, 1 a 6 měsíců) je relativně nízká u imunokompromitovaných pacientů.
Metody: Dvě kohorty 114 osob byly očkovány rekombinantní vakcínou HBV, obsahující S-antigen. Pacienti ve skupině očkované rychlým schématem byli imunizováni 40 µg HBV vakcínou v měsících 0, 1, 2 a 3 a s 20 µg vakcínou v měsících 4, 5 a 6. Pacienti očkováni ve zrychleném schématu dostávali 40 µg HBV vakcíny v den 0, 7, 14 a 28 a 20 µg vakcínu v měsíci 2, 3 a 4.
Výsledky: Celková odpověď byla 16,7 % (19/114) a všichni respondenti přerušili podávání HBIG a jen jeden pacient měl rekurentní HBV infekci. Odpověď po rychlém očkování byla 24,6 % (14/57) a po zrychleném 8,8 % (5/57); P=0,024.
Závěr: HBV očkování může indukovat endogenní anti-HBs, které nahradí HBIG u některých pacientů. Schéma očkování může ovlivnit odpověď na očkování a individuální optimalizace může zlepšit odpověď na HBV očkování.

AIM: To compare the immunogenicity of two modified hepatitis B virus (HBV) vaccination schedules in liver transplant recipients. Hepatitis B immunoglobulin (HBIG) in combination with nucleoside/nucleotide analogs (NUCs) is the recommended prophylaxis for preventing HBV recurrence following liver transplantation (LT). However, HBIG treatment is expensive. Active immunization with hepatitis B vaccine would be a preferable alternative prophylaxis to replace HBIG treatment. However, the overall response rate to standard vaccination (given at months 0, 1 and 6) is relatively low in immune-compromised patients. METHODS: Two cohorts of 114 subjects were immunized with recombinant HBV vaccine containing S-antigen. The patients in the rapid schedule group were immunized with 40?µg HBV vaccine at months 0, 1, 2 and 3, and with 20?µg at months 4, 5 and 6. The patients in the accelerated schedule group were immunized with 40?µg of HBV vaccine at days 0, 7, 14 and 28, and 20?µg at months 2, 3 and 4. RESULTS: The overall response rate was 16.7% (19/114) and all responders discontinued HBIG injection and only one patient developed HBV recurrence. The response rate was 24.6% (14/57) and 8.8% (5/57) in the rapid vaccination and the accelerated vaccination schedules, respectively (P?=?0.024). CONCLUSION: HBV vaccination may induce endogenous anti-HBs to replace HBIG in selected patients. Vaccination schedules may influence vaccine response, and individual optimization may improve response rate to HBV vaccination.

Bezpečnost a imunogenita pneumokokového pneumolyzinového derivátu PlyD1 v single-antigenní proteinové vakcíně jako kandidátní vakcíny pro očkování dospělých
Safety and immunogenicity of the pneumococcal pneumolysin derivative PlyD1 in a single-antigen protein vaccine candidate in adults.

Vaccine. 2012 Nov 12;
Authors: Kamtchoua T, Bologa M, Hopfer R, Neveu D, Hu B, Sheng X, Corde N, Pouzet C, Zimmerman G, Gurunathan S

Princip: Pneumokokové vakcíny na základě konzervativních proteinových antigenů má potenciál poskytnout rozšířenou ochranu vůči Streptococcus pneumoniae.
Cíl: Tato studie zkoumala bezpečnost a imunogenitu u dospělých po aplikaci 3 dávek pneumokokové single-antigenní proteinové vakcíně formulované s hydroxidem hlinitým jako adjuvans a rekombinantně odvozeného, vysoce detoxikovaného a geneticky mutovaného pneumolyzinového proteinu (PlyD1).
Metody: Do této randomizované, placebem kontrolované, observačně zaslepené studie fáze I se zvyšující dávkou byli zařazeni dospělí (18-50 let). V pilotní bezpečnostní studii účastníci dostali jednu dávku 10 µg PlyD1 a byli sledováni po dobu 24 hodin. Po vyhodnocení pilotních bezpečnostních dat byli účastníci randomizováni (2:1) do skupin, které byly podány 2 dávky PlyD1 nebo placeba v intervalu 30 dní.Přiřazení druhé a následné dávky bylo provedeno po vyhodnocení bezpečnosti každého podání dávky a každé její velikosti. Bezpečnostní veličiny zahrnovaly záznam reakcí v místě vpichu, systémových reakcí a neočekávatelných příhod (AEs), závažných příhod (SAEs) a bezpečnostní laboratorní vyšetření. Imunogenitní veličiny zahrnovaly geometrický průměr koncentrací anti-PlyD1 IgG stanovené ELISA a stanovené funkčním hodnocením v toxin-neutralizačním testu.
Výsledky: Do studie bylo zařazeno celkem 100 subjektů, včetně 10 v pilotní studii a 90 v randomizované studii. Žádný z účastníků pilotní studie neměl SAE, alergickou reakci nebo jiné neočekávané reakce. 90 subjektů dostalo 2 dávky nebo placebo (n=30) nebo aktivní kandidátskou vakcínu 10 µg (n=20), 25 µg (n=20) nebo 50 µg |(n=20). Žádná SAE související s vakcínou nebo přerušení v důsledku její aplikace se neobjevilo. Většina reakcí byla mírná a přechodného charakteru. Nejčastěji hlášenými reakcemi byla bolest v místě vpichu a myalgie. Antigen-specifické IgG hladiny a funkční aktivita vykazovaly zvýšení závislé na velikosti dávky. Když se porovnávaly 3 různé velikosti dávek, plato efekt byl pozorován při velikosti dávky 25 µg.
Závěr: Všechny velikosti dávek byly bezpečné a imunogenní. Opakované očkování významně zvýšilo hladiny anti-PlyD1 protilátek. Funkční protilátková aktivita byla prokázána v sérech očkovaných jedinců.

BACKGROUND: Pneumococcal vaccines based on conserved protein antigens have the potential to offer expanded protection against Streptococcus pneumoniae. OBJECTIVE: This study examined the safety and immunogenicity in adults of three doses of a pneumococcal single-antigen protein vaccine candidate formulated with aluminum hydroxide adjuvant and recombinantly derived, highly detoxified, genetically mutated pneumolysin protein (PlyD1). METHODS: This phase I, randomized, placebo-controlled, observer-blinded, dose-escalating study enrolled adults (18-50 years). In a pilot safety study, participants received a single injection of 10µg PlyD1 and were observed for 24h. Following review of the pilot safety data, participants were randomized (2:1) to receive two injections of PlyD1 at one of three doses or placebo 30 days apart. Assignment of second injection and successive dose cohorts was made after blinded safety reviews after each injection at each dose level. Safety endpoints included rates of solicited injection site reactions, solicited systemic reactions, unsolicited adverse events (AEs), serious AEs (SAEs), and safety laboratory tests. Immunogenicity endpoints included geometric mean concentrations of anti-PlyD1 IgG as determined by ELISA and functional assessment in an in vitro toxin neutralization assay. RESULTS: The study included a total of 100 participants, including 10 in the pilot study and 90 in the randomized study. None of the participants in the pilot study had SAEs, allergic reactions, or other safety concerns. Ninety participants received two doses of or placebo (n=30) or active vaccine candidate at 10 (n=20), 25 (n=20), or 50µg (n=20). No vaccine-related SAE or discontinuation due to an AE occurred. Most solicited reactions were mild and transient. The most frequently reported solicited reactions were pain at the injection site and myalgia. Antigen-specific IgG levels and functional activity showed dose-related increases. When comparing the three dose levels, a plateau effect was observed at the 25µg dose. CONCLUSIONS: All dose levels were safe and immunogenic. Repeat vaccination significantly increased the level of anti-PlyD1 antibodies. Functional antibody activity was demonstrated in sera from vaccinated individuals