Publikace březen 2009

Model ex-vivo meningokokové lidské krevní bakteriémie pro měření vakcínou indukované sérové pasivní ochranné aktivity
An Ex-vivo Meningococcal Human Blood Bacteremia Model for Measuring Vaccine-Induced Serum Passive Protective Activity.

Clin Vaccine Immunol. 2009 Apr 1
Plested J, Welsch JA, Granoff DM

Nedávno se zjistilo, že vazba komplementového faktoru H (fH) na meningokoky je lidsky specifická. Proto pasivní aktivita protektivních protilátek měřených na zvířecích modelech meningokokové bakteriémie může přeceňovat získanou ochranu u lidí, pokud schází vazba na fH, komplementová aktivace není u nich regulovaná. Vyvinuli jsme ex vivo model meningokokové bakteriémie za použití neimunní lidské krve k měření pasivní protektivní aktivity uchovaných sér 36 dospělých osob, které byly imunizovány výzkumnou meningokokovou vícesložkovou rekombinantní proteinovou vakcínou. Před imunizací lidské komplement zprostředkované sérové baktericidní titry (SBA) >=1:4 byly přítomné u 19, 11 a 8% subjektů, vůči séroskupině B kmene H 44/76, NZ 98/254 a S 3032, a jeden měsíc po podání třech dávek se zvýšilo na 97, 22 a 36% (p<0,01 pro H 44/76 a S3032). Vůči dvěma SBA rezistentním kmenům NZ 98/254 a S 3032, pasivní protektivní titry >=1:4 se zjistily u 11 a 42% před imunizací a po imunizaci se objevily u 61 a 94% (p<0,001 pro každý kmen). Většina sér s SBA titry <1:4 a pasivní protektivní aktivitou vykázala podobné usmrcení v celé krevní zkoušce (>1-2 log 10 snížení CFU/ml během 90 minut inkubace) jako séra s SBA titry >=1:4. Závěrem pasivní protektivní aktivita byla 2,6-2,8krát častější než SBA po imunizaci. Schopnost SBA negativních sér usmrtit N.meningitidis v lidské krvi, kde fH je navázán na bakterii, poskytuje další důkaz, že SBA titry >=1:4 měřené s lidským komplementem může podceňovat imunitu získanou vůči meningokokům.

Binding of complement factor H (fH) to meningococci was recently found to be specific for human fH. Therefore, passive protective antibody activity measured in animal models of meningococcal bacteremia may overestimate protection in humans since in the absence of bound fH, complement activation is not down-regulated. We developed an ex vivo model of meningococcal bacteremia using non-immune human blood to measure passive protective activity of stored sera from 36 adults who had been immunized with an investigational meningococcal multicomponent recombinant protein vaccine. Before immunization, human complement-mediated serum bactericidal titers (SBA) >/ =1:4 were present in 19, 11 and 8% of subjects, respectively, against group B strains H 44/76 , NZ 98/254 and S 3032 , which increased to 97, 22 and 36%, respectively, 1 month after dose 3 (P<0.01 for H 44/76 and S 3032 ). Against the two SBA-resistant strains, NZ 98/254 and S 3032 , passive protective titers >/=1:4 were present in 11 and 42%, respectively, of sera before immunization, which increased to 61 and 94% after immunization (P<0.001 for each strain). Most of the sera with SBA titers <1:4 and passive protective activity showed similar killing in the whole blood assay (>1 to 2 log10 decreases in CFU/ml during 90 mins incubation) as that of sera with SBA titers >/=1:4. In conclusion, passive protective activity was 2.6- to 2.8-fold more frequent than SBA after immunization. The ability of SBA-negative sera to kill N. meningitidis in human blood where fH is bound to the bacteria provides further evidence that SBA titers >/=1:4 measured with human complement may underestimate meningococcal immunity.

Srovnávací sledování imunogenity kombinované vakcíny proti hepatitidě typu A a B v prospektivní a retrospektivní studii
Comparative evaluation of the immunogenicity of combined hepatitis A and B vaccine by a prospective and retrospective trial.

Hum Vaccin. 2009 Apr 22;5(4)
Wolters B, Muller T, Ross RS, Clauberg R, Werfel U, Roggendorf H, Siggelkow C, Hausen T, Roggendorf M

V minulosti, se imunogenita vakcíny proti hepatitidě typu A a typu B považovala u osob starších, zejména nad 40 let za nezbytnou. Provedli jsme srovnávací multicentrickou prospektivní a retrospektivní studii s kombinovanou vakcínou A a B (Twinrix), abychom zjistily faktory ovlivňující výsledky očkování v populaci všech věkových skupin. Z celkem 489 zařazených subjektů, 241 bylo očkováno v prospektivní studii (skupina 1) a 248 subjektů v retrospektivní studii (skupina 2) v 17 německých centrech s průměrným věkem 40,1 let (14-79 let). Po očkování třemi dávky kombinované vakcíny jsme zjistili u 96,2% protektivní protilátky vůči HAV a 88,7% bylo chráněno vůči HBV. S rostoucím věkem klesá tvorba protilátek anti-HBs, zatímco séroprotekce se významně snížila s věkem (p<0,05) jen v retrospektivní studijní skupině. Subjekty s arteriální hypertenzí a onemocněním štítné žlázy vykázaly významné snížení ochrany. Správné časování kontroly HBV protilátka se zdá důležité zejména u slabých responder, kterým protilátky klesají po detekovatelnou mez. Kombinovaná vakcína proti hepatitidě typu A a B Twinrix poskytuje vysokou účinnost vůči HBV, i když protilátková koncentrace a séroprotekce se s věkem snižují.

In the past, immunogenicity of hepatitis A and B vaccines needed to be questioned in persons of advanced age, especially in those of 40 years and older. We performed a comparative multicenter prospective and retrospective study with the combined hepatitis A and B vaccine Twinrix((R)) to identify factors influencing the results of the vaccination in a population of all age groups. Out of 489 subjects enrolled, 241 were vaccinated in a prospective study (group 1) and 248 subjects in a retrospective study (group 2) in 17 German centers with median age of 40.1 (14-79) years. Following three applications of the combined hepatitis A/B vaccine we found 96.2% with protective antibodies against HAV and 88.7% were protected against HBV. With increasing age the subjects developed decreasing anti-HBs antibody levels whereas the seroprotection rate was significantly reduced by age (p < 0.05) in the retrospective study group only. Subjects with arterial hypertension and thyroid disease showed significantly decreased protection rates. The timing of the HBV antibody control seems to be important especially in low-responders because protective antibodies may drop below the detection limit within some month. The combined hepatitis A and B vaccine Twinrix((R)) proved to be highly effective against HBV, although antibody concentrations and seroprotection rates decreased with increasing age.

Zajištění bezpečného a účinného specifického vakcinačního kmene pro získání epidemické kontroly nad meningokokovým onemocněním skupiny B
Delivering a safe and effective strain-specific vaccine to control an epidemic of group B meningococcal disease.

N Z Med J. 2009 ; 122(1291) : 48-59
O'Hallahan J, McNicholas A, Galloway Y, O'Leary E, Roseveare C

V důsledku ničivé epidemie meningokokového onemocnění skupiny B na Novém Zélandu byla vyvinuta a připravena nová vakcína MeNZB z vnějšího membránového váčku meningokoka. Provedení klinické studie demonstrovaly uspokojivou imunogenitu a bezpečnostní profil a očkování bylo zavedeno plošně. MeNZB se zavedla plošně v polovině 14. roku epidemií a používala 2 roky u dětí a dospělých osob mladších 20 let. V červnu 2006 se kampaňovité očkování ukončilo a očkováno bylo více než 1 milión mladých osob. Celý proces trval 5 let. Tento unikátní postup se realizoval díky privátnímu a veřejnému partnerství mezi ministerstvem zdravotnictví a společností Chiron Vaccines. Tato publikace sumarizuje výsledky kampaně včetně dosažené proočkovanosti, důkazu o protektivní účinnosti vakcíny a její bezpečnosti a strategie vedoucí ke zvládnutí klíčových událostí a rizika, která se během kampaně objevila.

In response to a devastating group B meningococcal disease epidemic in New Zealand, a case was prepared for new health funding and a new outer membrane vesicle vaccine, MeNZB, developed. Following clinical trials demonstrating satisfactory immunogenicity and safety profiles a national implementation strategy was prepared. MeNZB was introduced halfway through the 14th year of the epidemic with a campaign targeting children and young people aged under 20 years delivered over 2 years. By its completion in June 2006 , the vaccine had been delivered to more than 1 million young people. All of the above steps were achieved within 5 years. This unique endeavour was possible due to a private/public partnership between the New Zealand Ministry of Health and Chiron Vaccines. This paper summarises the outcomes of this campaign including coverage levels achieved, evidence of vaccine effectiveness and safety, and the strategies used to manage key events and risks that emerged during the campaign.

Dlouhodobá humorální a buněčná imunitní odpověď vůči hepatitidě typu B u vysoce rizikových dětí ve věku 18-20 let po očkování v dětství
Long-term humoral and cellular immune response to hepatitis B vaccine in high-risk children 18-20 years after neonatal immunization.

Viral Immunol. 2009 Apr; 22(2) : 125-30
Chinchai T, Chirathaworn C, Praianantathavorn K, Theamboonlers A, Hutagalung Y, Hans L BP, Thantiworasit P, Poovorawan Y

U 87 vysoce rizikových jedinců v Thajsku, kteří byli kompletně očkováni rekombinantní HBV vakcínou před 18-20 lety, se sledovala jejich imunologická paměť. Ke zhodnocení humorální imunity se stanovovaly titry anti-HBs protilátek. Buněčná imunita se měřila ELISPOT detekující HBV specifické IFN-gama produkující buňky. Celkem 83,9% účastníků si vyvinulo sérové anti-HBs (titr >=1 mIU/ml) a 58,6% zůstalo séroprotektivní (titr >=10 mIU/ml). Buněčná imunita byla zjištěna u 50,6%. Mimo to se zjistilo, že není žádná korelace mezi hladinami anti-HBs a pozitivitou výsledků ELISPOT. Přesto většina zařazených (81,8%), která měla pozitivní IFN-gama produkující buňky, byla séropozitivní, ale jen 50% séropozitivních bylo ELISPOT pozitivní. Zdá se tedy, že 18-20 let po základním očkování by měla být podávána booster dávka, zejména u vysoce rizikové skupiny.

Eighty-seven high-risk individuals in Thailand who had received a complete course of recombinant HBV vaccine 18-20 y ago were investigated with regard to their immunological memory. To evaluate humoral immunity, anti-HBs antibody titers were measured. Cellular immunity was determined by ELISPOT to detect HBV-specific IFN-gamma-producing cells. Overall 83.9% of participants developed circulating anti-HBs (titer >/=1 mIU/mL) and 58.6% were seroprotected (titer >/=10 mIU/mL). As for cellular immunity, 50.6% were positive on ELISPOT. Moreover, there was no correlation between the level of anti-HBs and positive ELISPOT results. However, the majority of participants (81.8%) who were positive for IFN-gamma-producing cells were seropositive, but only 50% of seropositive participants were ELISPOT-positive. Thus, 18-20 y after immunization, it appears that a second booster dose should be considered, especially in high-risk groups.

Kvantitativní a kvalitativní anamnestická odpověď na pneumokokovou konjugovanou vakcínu u HIV infikovaných dětí a HIV neinfikovaných dětí 5 let po očkování
Quantitative and Qualitative Anamnestic Immune Responses to Pneumococcal Conjugate Vaccine in HIV-Infected and HIV-Uninfected Children 5 Years after Vaccination.

J Infect Dis. 2009 Mar 5;
Madhi SA, Klugman KP, Kuwanda L, Cutland C, Käyhty H, Adrian P.

Princip: Podávání pneumokokové konjugované vakcíny (PCV) HIV infikovaným dětem během dětství prokázalo limitovanou dlouhodobou ochranu při absenci antiretrovirální léčby. Cílem této studie bylo stanovit imunitní odpověď vůči PCV ve věku 5 let u HIV infikovaných i neinfikovaných dětí, které byly očkovány touto vakcínou v dětství (tj. předešlé očkování) a u těch, kterým byla podána první dávka (tj. kontrolní skupina).
Metoda. Sérotypově specifické protilátky se stanovovaly enzymovou imunozkouškou a protilátková funkčnost vůči sérotypům 6B, 9V a 19F se hodnotila opsonofagocytární zkouškou 1 měsíc po očkování.
Výsledky: Z HIV infikovaných dětí, 19,7% užívalo antiretrovirální léčbu a 40,5% mělo CD4+ T lymfocyty < 15%. Geometrický průměr titrů protilátek a procentuální část s minimální koncentrací 0,35 µg/ml po očkování byla větší u HIV neinfikovaných dětí než u HIV infikovaných dětí jako dříve očkovaných nebo v kontrolní skupině. Postvakcinační protilátkové koncentrace byly nižší pro sérotypy 3 a 7 u HIV infikovaných dříve očkovaných než u kontrolní skupiny. Detekovatelná opsonofagocytární aktivita vůči všem studovaným sérotypům byla nižší u HIV infikovaných dětí než u HIV neinfikovaných dříve očkovaných a kontrolní skupiny. Postvakcinační protilátkově zprostředkovaná smrtící aktivita stanovená opsonofagocytární zkouškou byla zvýšená v kontrolní skupině ve srovnání s dříve očkovanými HIV neinfikovaných dětí.
Závěr: HIV infikovaný očkovanci částečně ztrácejí anamnestickou odpověď vůči PCV. Bylo tedy zapotřebí u nich stanovit optimální časování a frekvence podávání booster dávky.

Background. Administration of pneumococcal conjugate vaccine (PCV) to HIV-infected children during infancy confers limited long-term protection in the absence of antiretroviral therapy. The objective of the present study was to determine the immune responses to PCV at 5 years of age in HIV-infected and HIV-uninfected children who had been primed with vaccine during infancy (i.e., previous vaccinees) and in those receiving their first dose of vaccine (i.e., control subjects). Methods. Serotype-specific antibodies were quantified by enzyme immunoassay, and antibody functionality to serotypes 6B, 9V, and 19F were evaluated using an opsonophagocytic killing assay 1 month after vaccination. Results. Of the HIV-infected children, 19.7% were receiving antiretroviral therapy, and 40.5% had a CD4 (+) cell percentage <15%. Geometric mean concentrations of antibody and the proportion with a concentration 0.35 mug/mL after vaccination were greater among HIV-uninfected children than among HIV-infected children for both previous vaccinees and control subjects. Antibody concentrations after vaccination were lower for 3 of 7 serotypes among HIV-infected previous vaccinees than among control subjects. Detectable opsonophagocytic activity to all studied serotypes was lower among HIV-infected than among HIV-uninfected previous vaccinees and control subjects. Postvaccination antibody-mediated killing activity as determined by the opsonophagocytic killing assay was enhanced in control subjects compared with previous vaccinees among HIV-uninfected children. Conclusion. HIV-infected vaccinees experience a partial loss of anamnestic responses to PCV. The optimal timing and frequency of booster vaccination as well as the responses to them among HIV-infected children need to be determined.

Randomizovaná klinická studie srovnávací očkování vakcínou proti hepatitidě typu B v schématu 0,6 a 14 týdnu a 6,10 a 14 týdnu u zdravých dětí
Randomized Clinical Trial Comparing Hepatitis B Vaccine Administered by 0, 6 and 14 Week versus 6, 10 and 14 Week Schedule in Healthy Infants.

J Trop Pediatr. 2009 Mar 5;
Das RR, Mathew JL, Ratho RK, Dutta S

Cíl: Tato randomizovaná jednoduše zaslepená studie měla srovnat séro-účinnost vakcíny proti hepatitidě typu B podávané zdravým dětem ve dvou schématech po narození, 6 a 14. týdnu a v 6, 10 a 14. týdnu.
Metoda: 74 dětí narozených HBsAg negativním matkám bylo randomizováno k očkování rekombinantní vakcínou vůči hepatitidě typu B v 0, 6 a 14. týdnu (skupina A) a 6, 10 a 14. týdnu (skupina B). Titry sérových anti-HBs se měřily před podáním první dávky a 6 měsíců po podání třetí dávky zaslepeně. Všechny zařazené děti byly dále očkovány dle národního imunizačního schématu.
Výsledek: V 6. měsíci po třetí dávce byla sérokonverze v obou skupinách 100%. Celkem 97,3% subjektů ve skupině A bylo séroprotektivní (>10 mIU/ml) s geometrickým průměrem titrů (GMT) 113,78 mIU/ml a 94,6% ve skupině B (GMT 107,04 mIU/ml), p=0,8.
Závěr: Očkování proti hepatitidě typu B v 0-6-14 týdnu a 6-10-14 týdnu jsou srovnatelné v rámci séro-účinnosti.

Objective: This randomized, single-blinded trial was carried out to compare the sero-efficacy of hepatitis B vaccine administered to healthy infants by either of two schedules-birth, 6, 14 weeks or 6, 10 and 14 weeks. Methods: The 74 infants born to HbsAg-negative mothers were randomized to receive recombinant hepatitis B vaccine at 0, 6 and 14 weeks (Group A) or 6, 10 and 14 weeks (Group B). Serum anti-HBs antibody titer was measured before the first dose and 6 months after the third dose by laboratory personnel blinded to the intervention. All participants received other vaccines as per the national immunization schedule. Results: At 6 months after the third dose sero-conversion was 100 % in both groups. A total of 97.3% of subjects in Group A were sero protected (>10 mIUml(-1)) with geometric mean titer (GMT) of 113.78 mIUml(-1) and 94.6% in Group B (GMT 107.04 mIUml(-1)) [p = 0.8]. Conclusion: Hepatitis B vaccination by 0, 6 and 14 weeks and 6, 10 and 14 weeks schedules are comparable in terms of sero-efficacy.