Publikace březen a duben 2018

Dlouhodobá imunogenita kvadrivalentní vakcíny proti lidským papilomavirům u pacientů se systémovým  lupus erythematodes
Long-term immunogenicity of a quadrivalent human papillomavirus vaccine in systemic lupus erythematosus.

Vaccine. 2018 Apr 23;: 
Authors: Mok CC, Ho LY, To CH

Cíl: Vyhodnotit 5letou imunogenitu kvadrivalentní vakcíny proti lidskému papilomaviru (HPV) (GARDASIL) u pacientů se systémovým lupus erythematodes (SLE).
Metoda: U žen - pacientů s SLE a kontrolních osob ve věku 18-35 let, které byly očkovány s vakcínou GARDASIL v roce 2011 a sérokonvertovaly  12 měsíců po očkování, byla sledována perzistence imunogenity. Měření protilátek vůči HPV sérotypům 6, 11, 16, 18 se opakovalo po 5 letech. Séro-reverze byla porovnávána mezi pacienty a kontrolou a byly studovány faktory spojené se séro-reverzí anti-HPV protilátek.
Výsledky: 50 SLE pacientů a 50 kontrol bylo očkováno s vakcínou GARDASIL. Mezi subjekty, které sérokonvertovaly 1 rok po očkování a které souhlasily s touto studií, mělo po 5 letech protilátky proti HPV sérotypům 6, 11, 16 a 18 24/27 (89%), 26/31 (84%), 32/34 (94%) a 24/25 (96%) SLE pacientů; a 32/33 (97%), 32/33 (97%), 32/32 (100%) a 23/24 (96%) kontrol. Titry protilátek proti HPV-6 a 16 byly u SLE pacientů významně nižší než v kontrole. Sedm (21%) SLE pacientů mělo séro-reverzi ≥1 typu protilátek proti HPV. Séroreverzní pacienti zaznamenali významně více vzplanutí SLE, obzvláště renální, a dostávali výrazně vyšší kumulativní dávky prednisolonu, mykofenolát mofetilu a takrolimu než pacienti s perzistentní imunogenitou. Kumulativní dávky prednizolonu korelovaly nepřímo a významně s titry anti-HPV 6, 11 a 16 po 5 letech.
Závěr: Imunogenita kvadrivalentní HPV vakcíny byla zachována u vysokého počtu SLE pacientů  po 5 letech. Pacienti s častějším renálním vzplanutím, kteří dostávali vyšší dávky imunosupresiv měli vyšší pravděpodobnost séro-reverze anti-HPV protilátek.

OBJECTIVES: To evaluate the 5-year immunogenicity of a quadrivalent human papillomavirus (HPV) vaccine (GARDASIL) in patients with systemic lupus erythematosus (SLE). 
METHODS: Female SLE patients and controls, aged 18-35 years, who received GARDASIL in 2011 and sero-converted 12 months post-vaccination were followed for persistence of immunogenicity. Antibody measurement to HPV serotypes 6, 11, 16, 18 was repeated at 5 years. The rate of sero-reversion was compared between patients and controls, and factors associated with sero-reversion of the anti-HPV antibodies were studied. 
RESULTS: 50 SLE patients and 50 controls were vaccinated with GARDASIL. Among subjects who sero-converted at 1 year and consented for this study, antibodies to HPV serotypes 6, 11, 16 and 18 at 5 years were persistent in 24/27 (89%), 26/31 (84%), 32/34 (94%) and 24/25 (96%) of the SLE patients; and 32/33 (97%), 32/33 (97%), 32/32 (100%) and 23/24 (96%) of the controls, respectively. Antibody titers to HPV-6 and 16 were significantly lower in patients than controls. Seven (21%) SLE patients had sero-reversion of ≥1 anti-HPV antibodies. Sero-reverted patients experienced significantly more SLE flares, particularly renal, and had received significantly higher cumulative doses of prednisolone, mycophenolate mofetil and tacrolimus than those with persistent immunogenicity. The cumulative doses of prednisolone correlated inversely and significantly with the anti-HPV 6, 11, and 16 titers at 5 years. 
CONCLUSIONS: Immunogenicity of the quadrivalent HPV vaccine was retained in a high proportion of SLE patients at 5 year. Patients with more SLE renal flares and had received more immunosuppression were more likely to have sero-reversion of the anti-HPV antibodies.

Použití vakcíny proti hepatitidě typu A pro post-expoziční profylaxi u jedinců starších 40 let: Systematický přehled publikací a doporučení pro použití vakcíny
Use of hepatitis A vaccine for post-exposure prophylaxis in individuals over 40 years of age: A systematic review of published studies and recommendations for vaccine use.

Vaccine. 2018 Apr 16;: 
Authors: Link-Gelles R, Hofmeister MG, Nelson NP

Úvod: Hepatitida typu A může způsobit rozsáhlá propuknutí. Až do roku 2018 bylo ve Spojených státech post-expoziční profylaxe (PEP) pro jedince starší 40 let doporučováno podávání imunoglobulinu (IG) co nejdříve po expozici, ideálně do 14 dní zatímco mladším 40 let se doporučuje podat vakcínu proti hepatitidě typu A (HepA).
Státní zdravotní útvary, které zaznamenávají  potíže s rychlým přístupem a podáním IG, s vyššími nákladami na dávky IG a s důležitostí dlouhodobé ochrany vůči HAV, vedly CDC k přezkoumání údajů o imunogenitě pro použití vakcíny HepA pro PEP u starších dospělých. Přezkoumali jsme literaturu o použití vakcíny HepA u dospělých >40 let a stávající doporučení pro vakcínu HepA pro použití jako PEP v jiných zemích
Metoda: Provedli jsme rešerši v PubMed a EMBASE od 1. ledna 1992 do 7. ledna 2017 s použitím výrazů "vakcína proti hepatitidě A" a "vakcíny proti HAV". Dva recenzenti si přečetli každý abstrakt a články byly zařazeny, pokud zahrnovaly výsledky (séroprotekce, průměrné titry) do 28 dnů po podání vakcíny HepA dospělým >40 let. Navíc jsme přezkoumali doporučení PEP ze šesti dalších jurisdikcí.
Výsledky: Bylo identifikováno celkem 1 039 unikátních článků, z nichž bylo vybráno osm a dva další články byly přidány z odkazů. Tři studie zahrnovaly přímé srovnání mezi jednotlivci ve věku >40 let a ≤40 let a jedna další studie zahrnovala tři věkové skupiny nad 40 let, přičemž u nejstarších dospělých byla zjištěna nejnižší imunogenita. Všechny studie zjistily vyšší proporci séroprotektivních (definice se lišila dle studie) u mladších věkových skupin (věk se měnil dle studie) 15 dní po očkování ale po 30 dnech byla séroprotekce podobná. Většina jiných jurisdikcí přezkoumala doporučenou vakcínu samotnou nebo v kombinaci s IG pro PEP u starších dospělých.
Závěr: Imunogenita vakcíny HepA může být snížena u starších dospělých, zvláště v nejstarších věkových skupinách. Vakcína HepA by měla být podána co nejdříve do 14 dnů po expozici, aby se dosáhlo nejlepší možné imunitní odpovědi.

INTRODUCTION: Hepatitis A can cause widespread outbreaks. Until 2018, postexposure prophylaxis (PEP) in the United States for individuals >40 years consisted of immune globulin (IG) administered as soon as possible after exposure, ideally within 14 days whereas those aged ≤40 should receive hepatitis A (HepA) vaccine. However, state health departments reporting difficulty quickly accessing and administering IG, costs of higher IG doses and importance of long-term HAV protection prompted CDC to review immunogenicity data for use of HepA vaccine for PEP in older adults. We reviewed literature on use of HepA vaccine in adults >40 years and existing recommendations for HepA vaccine for use as PEP in other countries. 
METHODS: We searched PubMed and EMBASE from January 1, 1992-January 7, 2017 using the terms "hepatitis A vaccine∗" and "HAV vaccine∗." Two reviewers read each abstract and articles were preserved if they included results (seroprotection, mean titers) within 28 days of HepA vaccine administration in adults >40 years. Additionally, we reviewed PEP recommendations from six other jurisdictions. 
RESULTS: A total of 1,039 unique articles were identified, of which eight were retained and two added from references. Three studies included direct comparisons between individuals aged >40 years and those ≤40 years and one other study included three age groups over 40 years, finding lowest immunogenicity in the oldest adults. All found higher proportions seroprotected (definition varied by study) in younger age groups (ages varied by study) at 15 days post-vaccination but similar seroprotection at 30 days. Most other jurisdictions reviewed recommended vaccine alone or in conjunction with IG for PEP in older adults. 
CONCLUSIONS: Immunogenicity of HepA vaccine may be diminished in older adults, especially in the very oldest age groups. HepA vaccine should be administered as soon as possible within 14 days after exposure to achieve the best possible immune response.

Vakcína proti lidským papilomavirům a demyelinizační onemocnění - Systémový přehled a meta-analýza.
Human papillomavirus vaccine and demyelinating diseases-A systematic review and meta-analysis.

Pharmacol Res. 2018 Apr 14;: 
Authors: Mouchet J, Salvo F, Raschi E, Poluzzi E, Antonazzo IC, De Ponti F, Bégaud B

Princip: Vakcíny proti lidskému papilomaviru (HPV), schválené v roce 2006, byly zpočátku zaměřeny na dívky ve věku 9-14 let. Přestože bezpečnost těchto vakcín byla sledována v rámci programů dohledu po registraci, celosvětově byly hlášeny případy neurologických příhod.
Účel: Cílem této studie bylo zhodnotit riziko vzniku demyelinizace po očkování proti HPV meta-analýzou odhadů rizik z farmakoepidemiologických studií.
Zdroje dat: Byla provedena systémová rešerše v Medline, Embase, ISI Web of Science a Cochrane Library od počátku zavedení očkování až do 10. května 2017 bez jazykového omezení.
Studijní výběr: Byly zařazeny jen observační studie zahrnující kontrolní skupinu. Výběr studií provedli dva nezávislí recenzenti s neshodami uvedenými v diskuzi.
Výběr dat: Tato meta-analýza byla provedena pomocí modelu s generickou inverzní variací náhodného efektu. Primární veličinou byla široká kategorie centrální demyelinizace, roztroušená skleróza (MS), oční neuritida (ON) a Guillain-Barré syndrom (GBS), přičemž každá z nich byla považována za nezávislou. Byla zkoumána heterogenita; v případě potřeby byla provedena zkouška citlivosti a analýza podskupin. Souběžně byly kvůli kvalitativní recenzi posouzeny postregistrační bezpečnostní studie po kvalifikaci. Tato studie dodržela pokyny PRISMA a MOOSE pro výběr publikací.
Syntéza dat: Z 2863 identifikovaných odkazů bylo pro meta-analýzu vybráno 11 článků. Mezi očkováním proti HPV a centrální demyelinizací nebyla zjištěna žádná významná asociace, souhrnný poměr šancí byl 0,96 [95% CI 0,77-1,20], s mírnou, ale nevýznamnou heterogenitou (I2 = 29%). Podobné výsledky byly zjištěny u MS a ON. Analýzy citlivosti naše závěry nezměnily. Závěry z kvalitativního přezkumu 14 bezpečnostních studií vedly k absenci  relevantního signálu.
Omezení: Vzhledem k omezeným údajům o GBS nebyla pro tuto veličinu provedena žádná metaanalýza.
Závěr: Tato studie silně podporuje neexistenci spojení mezi HPV očkováním a centrální demyelinizací.

BACKGROUND: Approved in 2006, human papillomavirus (HPV) vaccines were initially targeted for girls aged 9-14 years. Although the safety of these vaccines has been monitored through post-licensure surveillance programmes, cases of neurological events have been reported worldwide. 
PURPOSE: The present study aimed to assess the risk of developing demyelination after HPV immunization by meta-analysing risk estimates from pharmacoepidemiologic studies. 
DATA SOURCES: A systematic review was conducted in Medline, Embase, ISI Web of Science and the Cochrane Library from inception to 10 May 2017, without language restriction. 
STUDY SELECTION: Only observational studies including a control group were retained. Study selection was performed by two independent reviewers with disagreements solved through discussion. 
DATA EXTRACTION: This meta-analysis was performed using a generic inverse variance random-effect model. Outcomes of interest included a broad category of central demyelination, multiple sclerosis (MS), optic neuritis (ON), and Guillain-Barré syndrome (GBS), each being considered independently. Heterogeneity was investigated; sensitivity and subgroup analyses were performed when necessary. In parallel, post-licensure safety studies were considered for a qualitative review. This study followed the PRISMA statement and the MOOSE reporting guideline. 
DATA SYNTHESIS: Of the 2863 references identified, 11 articles were selected for meta-analysis. No significant association emerged between HPV vaccination and central demyelination, the pooled odds ratio being 0.96 [95%CI 0.77-1.20], with a moderate but non-significant heterogeneity (I2 = 29%). Similar results were found for MS and ON. Sensitivity analyses did not alter our conclusions. Findings from qualitative review of 14 safety studies concluded in an absence of a relevant signal. 
LIMITATIONS: Owing to limited data on GBS, no meta-analysis was performed for this outcome. 
CONCLUSION: This study strongly supports the absence of association between HPV vaccines and central demyelination.

Imunitní odpověď 22 let po očkování proti virové hepatitidě typu A
Hepatitis A vaccine immune response 22 years after vaccination.

J Med Virol. 2018 Apr 16;: 
Authors: Mosites E, Gounder P, Snowball M, Morris J, Spradling P, Nelson N, Bulkow L, Bruce M, McMahon B

Ve Spojených státech byla incidence virové hepatitidy typu A (HAV) snížena univerzálním očkováním dětí. Nicméně délka doby přetrvávání imunogenity po očkování není dosud známa. Dokumentujeme 22leté sledování kohorty aljašských dětí, které byly randomizovány do tří různých schémat očkování: A) 0,1,2 měsíce; B) 0,1,6 měsíců; a C) 0,1,12 měsíců. Ze 46 účastníků, kteří byli k dispozici v našem sledování, mělo 40 (87%) ochranné hladiny protilátek proti hepatitidě A. Tyto výsledky naznačují, že dodatečná posilující dávka ještě není nutná před nebo po uplynutí 22 let.

In the United States, the incidence of hepatitis A virus (HAV) infection has been reduced through universal childhood vaccination. However, the duration of immunogenicity for the hepatitis A vaccine is not known. We report on the 22 year follow-up time point of a cohort of Alaska children who were randomized to three different vaccine schedules: A) 0,1,2 months; B) 0,1,6 months; and C) 0,1,12 months. Among 46 participant available for follow-up, 40 (87%) maintained protective levels of anti-hepatitis A antibody. These results indicate that a supplemental booster dose is not yet necessary at or before the 22-year time point. This article is protected by copyright. All rights reserved.

Srovnání intradermální aplikace a velikost dávky vakcíny proti virové hepatitidě typu B u pacientů s chronickou dialýzou: Pilotní studie
Comparison of intradermal route and dose of Hepatitis B vaccine administration in chronic dialysis patients: A pilot study.

Saudi J Kidney Dis Transpl. 2018 Mar-Apr;29(2):376-380 
Authors: Jhorawat R, Shah P, Beniwal P, Agarwal D, Nijhawan S, Malhotra V

Zaměřili jsme se na studii sérokonverze ve dvou skupinách intradermální aplikace (ID): nízké dávky s vysokou frekvencí a vysoké dávky s nízkou frekvencí očkování proti hepatitidě B (HB) u dialyzovaných pacientů. Bylo zařazeno celkem 56 pacientů buď na hemodialýze nebo peritoneální dialýze. Pacienti byli zařazeni a randomizováni do dvou skupin. První skupina byla imunizována ID aplikací a každý týden dostávala 10 μg vakcíny v týdnu 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 a 7  (nízká dávka s vysokou frekvencí). Druhá skupina byla imunizována rovněž intradermálně a dostávala dvě dávky 40 μg v jednom měsíčním intervalu (vysoká dávka s nízkou frekvencí). Anti-HBs titry protilátek byly měřeny každý  měsíc po zahájení a jeden měsíc po dokončení vakcinace, tj. tři měsíce v každé skupině. Po jednom měsíci dostala každá skupina 40 μg vakcíny. Sérokonverze byla v každé skupině 28,57%. Jeden měsíc po ukončení očkování byla  sérokonverze u ID s nízkou dávkou a ID s vysokou dávkou 60% a 58,33% (P = 0,911) při celkové dávce 80 μg. Celkem bylo "dobrých" respondentů 30 % ve skupině s nízkými dávkami a 50 % ve skupině s vysokými dávkami (P = 0,179). Mezi respondenty mělo však titry anti-HBs protilátek ≥100 mIU/ml 50 % očkovaných s nízkými dávkami a 85,7 % s vysokými dávkami (P = 0,049). Sérokonverze byla srovnatelná u obou očkovaných skupin jak s nízkou dávkou s vysokofrekvenční ID aplikací tak s vysokou dávkou s nízkofrekvenčním ID aplikací.

We aimed to study the seroconversion rate in two arms of intradermal (ID) route: low dose with high-frequency and high dose with low-frequency hepatitis B (HB) vaccination in dialysis patients. A total of 56 patients, on either hemodialysis or peritoneal dialysis, were included. Patients were enrolled and randomized into two groups. The first group was immunized through the ID route and received weekly 10 μg of vaccine at 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, and 7 weeks (low-dose with high frequency). The second group was immunized through the ID route and received two doses of 40 μg at one-month interval (high dose with low frequency). Anti-HBs antibody titers were measured at one month and one month after completion of the vaccination, i.e., at three months in each group. At one month, each group had received 40 μg of vaccine. The seroconversion rate was 28.57% in each group. At one month after completion of vaccination, seroconversion rate in low-dose ID and high-dose ID was 60% and 58.33%, respectively (P = 0.911) at 80 μgm of total vaccine dose. The overall "good" responders in low-dose versus high-dose ID route were 30% and 50%, respectively (P = 0.179). However, among responders, anti-HBs antibody titers ≥100 mIU/mL in low-dose and high-dose ID route were 50% and 85.7%, respectively (P = 0.049). The rate of seroconversion is comparable in both low dose with high-frequency and high dose with low-frequency ID route.

Chrání BCG očkování vůči ne-tuberkulózním mykobakteriálním infekcím? Systémový přehled a meta-analýza
Does BCG Vaccination Protect Against Non-Tuberculous Mycobacterial Infection? A Systematic Review and Meta-Analysis.

J Infect Dis. 2018 Apr 07;: 
Authors: Zimmermann P, Finn A, Curtis N

Incidence ne-tuberkulózních mykobakteriálních (NTM) infekcí se celosvětově zvyšuje, zejména NTM lymfadenitida a kožní infekce (vřed buruli - Buruli ulcer). Tento přehled sumarizuje důkazy o protektivním účinku očkování Bacillus Calmette-Guérin (BCG) vůči NTM nemocem. Systematické vyhledávání kontrolovaných studií zkoumajících ochrannou účinnost očkování BCG vůči NTM nemocem u imunokompetentních jedinců bylo provedeno na základě pokynů PRISMA. Bylo nalezeno deset studií, zahrnující téměř 12 milionů účastníků. Tři kohortní studie v průmyslových zemích naznačují, že výskyt NTM lymfadenitidy je významně nižší u dětí BCG-očkovaných ve srovnání s BCG-neočkovanými dětmi, s relativním rizikem (RR) 0,04 (95% interval spolehlivosti (CI) 0,01 až 0,21). Ve dvou randomizovaných studiích, vedených v rozvojových zemích, BCG očkování chránilo vůči vředu buruli po dobu prvních 12 měsíců; RR 0,50 (95% CI od 0,37 do 0,69). Čtyři studie případů a kontrol přinesly protichůdné výsledky. Jedna kohortní studie zjistila, že u jedinců s vředem buruli je méně pravděpodobný výskyt osteomyelitidy, pokud mají BCG jizvu, RR 0,36 (95% CI 0,22 až 0,58). Ve studiích nebyly porovnány jak různé vakcinační BCG kmeny tak účinek případné revakcinace. Ochranný účinek BCG vakcinace vůči NTM by neměl být opomíjen při rozhodování o ukončení plošné BCG vakcinace  a při posuzování nových vakcín, které by měly nahradit stávající BCG vakcíny.

The incidence of non-tuberculous mycobacterial (NTM) infections is increasing worldwide, particularly NTM lymphadenitis and skin infections (Buruli ulcer). This review summarises the evidence for the protective effectiveness of Bacillus Calmette-Guérin (BCG) vaccination against NTM disease. A systematic search using PRISMA guidelines was done for controlled studies investigating the protective effectiveness of BCG vaccination against NTM disease in immunocompetent individuals. This revealed ten studies, including almost 12 million participants. Three cohort studies in industrialised countries suggest that the incidence of NTM lymphadenitis is greatly reduced among BCG-vaccinated children compared to BCG-unvaccinated children, with a risk ratio (RR) of 0.04 (95% confidence interval (CI) 0.01 to 0.21). In two randomised trials in low-income countries, BCG protected against Buruli ulcer for the first 12 months following vaccination, RR 0.50 (95% CI 0.37 to 0.69). Four case control studies had conflicting results. One cohort study found that individuals with Buruli ulcer are less likely to develop osteomyelitis if they have a BCG scar, RR 0.36 (95% CI 0.22 to 0.58). No studies have compared different BCG vaccine strains or the effect of revaccination in this setting.The protective effect of BCG vaccination against NTM should be taken into consideration when deciding on recommendations for discontinuation of universal BCG vaccination programs and in assessing new vaccines designed to replace BCG.