OČKOVÁNÍ proti meningokokovým nákazám

Charakteristika obsah  

---

Původci meningokokových nákaz jsou celosvětově rozšířené bakterie Neisseria meningitidis, která je známá v minimálně 13 odlišných séroskupinách (založených na antigenitě polysacharidových kapsulí této bakterie) [Jafri 2013, Halperin 2012]. Zodpovědných za nejvyšší výskyt ve světě je pět séroskupin: A, B, C, Y a W135 a šestou séroskupinou se v posledních letech stala skupina X, která se objevuje zejména v zemích meningitidového pásma [Boisier 2007].

Meningokoky se přenášejí vzdušnou cestou, tj. kapénky. Invazivní meningokokové onemocnění (IMO) jsou kosmopolitní nemocí, ale pravidelně se endemicky vyskytují v Africe, méně pak v Asii a Jižní Americe. Incidence může dosáhnout až 500 případů na 100 000 osob. Lokální, regionální a národní epidemie se mohou objevovat po celém světě.

Na základě shromážděných údajů se odhaduje incidence při jednoměsíčním pobytu cestovatelů na čtyři případy z 10 milionu cestovatelů. V extrémních situacích, jako při pouti do Mekky, může dosáhnout až 200 případů na 100 000 poutníků. Největší epidemie IMO vyvolané meningokoky skupiny A se typicky objevují v jižní oblasti Sahary, v tzv. jiho-saharském africkém pásu meningitid, který probíhá napříč střední Afrikou a postihuje 15 států. Objevují se zde zpravidla v období sucha a končí s příchodem dešťů, přičemž séroskupina A způsobuje až 98 % všech invazivních meningokokových onemocnění.

Celosvětově častější příčinou těchto meningitid jsou meningokoky séroskupiny B a C. Významně se podílejí na vzniku řady ohnisek i v Evropě. Epidemie způsobné meningokoky séroskupiny B bývají zpravidla sporadické. Naopak meningokoky séroskupiny C jsou hlavní příčinou vzniku závažných lokálních epidemií. V posledních 20 letech došlo k významnému nárůstu případů meningokokové nákazy skupinou Y a W135 (Saudská Arábie, Burkina Faso, některé africké země).

Meningokokovými nákazami bývají častěji postiženy děti mladší pěti let, dospívající a mladí dospělí ve věku 15–25 let. Jedním z rizikových předpokladů pro meningokokovou infekci je pobyt ve velkém kolektivu v uzavřeném prostoru, kde jsou příznivé podmínky pro její šíření od náhodného bacilonosiče (např. vojenská služba, internáty, diskotéky, letní tábory apod.). Také rodiče kuřáci zvyšují riziko meningokokové nákazy u svých dětí, protože meningokokové bakterie se lépe zachycují na dětské ústní a nosní sliznice poškozené kouřem z cigaret.

Pronikne-li meningokok do krevního oběhu, objeví se u nakaženého horečnaté onemocnění, charakterizované těžkou schváceností, bolestmi svalů, kloubů, hlavy a spavostí. Na kůži se může vytvořit výsev červených skvrnek, někdy také v podobě malých modřin, které neustále přibývají. Vytváří se klinický obraz sepse. Někdy probíhá meningokoková infekce jako purulentní meningitida, kterou může doprovázet zvracení, případně poruchy vědomí nebo křeče. Kožní příznaky meningokokového zánětu mozkových blan se nemusí vždy objevit. Nejtěžší formou onemocnění je prudce probíhající sepse, která velmi brzy přechází do septického šoku se selháním životně důležitých orgánů, a to především plic a ledvin. Tato prudká sepse, která končí téměř vždy smrtí, bývá naštěstí vzácná. Komplikacemi onemocnění je nejčastěji zánět osrdečníku a srdečního svalu, popřípadě kloubů. Celková úmrtnost se pohybuje do 10 %. Obě formy meningokokového onemocnění mohou zanechat trvalá postižení svalů, podkožní tkáně a kůže, popřípadě až ztráty končetin akrálních částí těla a sluchu. V ojedinělých případech se mohou objevit i neurologické následky (např. obrna a epilepsie). Trvalá postižení se pozorují u 10 % pacientů.

Graf: Výskyt (absolutní počet) v České republice

Graf: Země a oblasti s vysokým rizikem meningokokových meningitid (SZO, 2014)
 

Očkovací látky obsah

---

 

Název komerční vakcíny	1)	2)	3)	4)	5)	Poznámka
BEXSERO	SPC	PI	MenB	26.2.2019	R
MENINGOCOCCAL POLYS.A+C VACCINE	SPC	PI	MenA+C	31.10.2012	R	není k dispozici
MENJUGATE	SPC	PI	konj.MenC	1.9.2015	R	není k dispozici
MENPOVAX A+C	SPC	PI	MenA+C	12.9.2000	X	není k dispozici
MENVEO	SPC	PI	MenACYW	3.4.2019	R
NIMENRIX	SPC	PI	MenACYW	3.4.2019	R
NEISVAC-C	SPC	PI	konj.MenC	22.2.2019	R
TRUMENBA	SPC	PI	MenB	17.12.2018	R
1) Souhrn údajů o přípravku (SPC)
2) Příbalová informace (PI)
3) Zkratka
4) Datum poslední reveze textu
5) X ... není již v ČR registrována, R ... vakcína registrována v ČR nebo EU; I ... individuální dovoz (v ČR není registrována); S ... specifický léčebný program (v ČR není registrována)

Bakterie Neisseiria meningitidis je gramnegativním, opouzdřeným, aerobním diplokokem. Rozlišuje se celkem 13 séroskupin definovaných imunochemií kapsulárních polysacharidů [Branham 1953, Vedros 1987, Jafri 2013, Halperin 2012].

Nad polysacharidovou kapsulou vystupují bičíky, dlouhé filamentózní proteiny, které mají za cíl napomáhat přilnutí bakterie k povrchu sliznice. Hlavním virulentním faktorem meningokoka je séroskupinově specifická polysacharidová kapsule. Kromě séroskupin A mají všechny ostatní kapsulární polysacharid obohacen kyselinou sialovou, která bakterii poskytuje rezistenci vůči alternativní cestě aktivace komplementu tím, že snižuje možnost fagocytózy meningokoka [Vogel 1997, Kahler 1998]. Tomu navíc přispívají i lipooligosacharidy vystupující z vnější proteinové membrány do polysacharidové kapsule. Odpovídají za toxické působení, neboť inhibují mediátory zánětu, a tak může dojít k sepsi a orgánovému selhání [Brandtzaeg 2001]...

Další informace najdete v prémiovém obsahu

Polysacharidové vakcíny

První celobuněčné vakcíny proti meningokokovým nákazám byly připraveny již ve 30. letech minulého století jednoduchou inaktivací [Sophian 1912, Greenwood 1916, Gates 1918]. Bohužel se neprokázal jejich jednoznačný ochranný účinek a pro relativně časté nežádoucí účinky byl jejich vývoj zastaven. Retrospektivně se lze domnívat, že tyto vakcíny obsahovaly relativně nízkomolekulární meningokokové kapsulární polysacharidy, které jsou nejen málo imunogenní, ale rovněž i méně tolerované [Kabat 1958, Gotschlich 1972]. Naopak vysokomolekulární jsou významně imunogennější a bezpečnější [Gotschlich 1969, Gotschlich 1969]...

Další informace najdete v prémiovém obsahu

Konjugované vakcíny

Nedostatečnost T-dependentní imunitní odpovědi polysacharidových vakcín včetně nižší stimulované imunologické paměti kompenzovaly konjugované vakcíny [Kelly 2006, Kelly 2005]. V současné době se používají v Evropě jak monovalentní konjugované vakcíny vůči meningokokovým nákazám skupiny C (MCV), případně bivalentní konjugovaná vakcína rozšířená vůči nákazám Heamophilus influenzae typu b, tak čtyřvalentní konjugované vakcíny vůči meningokokovým nákazám skupiny A, C, Y a W135 (MCV4) [Mehlhorn 2006]...

Další informace najdete v prémiovém obsahu

Tabulka: Přehled charakteristik stávajících konjugovaných vakcín

Vakcína	Složení	Popis	Forma/Stabilita
Meningitec (MCV-CRM)	10 μg O-acetylovaného oligosacharidu skupiny C konjugovaného na 11–25 μg CRM197; fosforečnan hlinitý, fyziologický roztok	Řízená depolymerace kapsulárního polysacharidu jodistanem sodným; konjugace aminací.	Tekutá suspenze/24 měsíců
Menjugate (MCV-CRM)	Další informace najdete v prémiovém obsahu		Lyofilizovaná vakcína/36 měsíců
NeisVac-C (MCV-TT)			Tekutá suspenze/42 měsíců
Menveo (MCV4-CRM)			Lyofilizovaná vakcína/36 měsíců
Nimenrix (MCV4-TT)			Lyofilizovaná vakcína/36 měsíců
Menactra (MCV4-DT)			Tekutá suspenze/?
Menitorix (MCV-TT+Hib)			Lyofilizovaná vakcína/36 měsíců

Proteinové vakcíny MenB 

Nativní kapsulární polysacharid skupiny B nelze využít ve formulaci meningokokové vakcíny, protože jeho epitopy mohou indukovat protilátky zkříženě reagující s glykoproteiny nesoucí sialáty (tj. O- nebo N-acetylderiváty kyseliny neuraminové), které jsou součástí lidské tkáně [Finne 1983]. Vysoká epitopová příbuznost kapsulárního polysacharidu s lidskou tkání brání tvorbě dostatečné imunity. Klinicky byla zkoušena i konjugovaná verze tohoto polysacharidu, která je méně podobná tělu vlastním antigenům než nativní polysacharid [Jennings 1986]. Experimentálně na zvířatech indukovala účinné protilátky s komplementem zprostředkovanou baktericidní aktivitou bránící čelendžní bakteriémii [Ashton 1989, Fusco 1997]. Úskalím tohoto prototypu byla souběžná stimulace tvorby autoprotilátek [Granoff 1998]. Není sice důkaz o jejich negativním vlivu, ale teoretické riziko intolerance převažuje [Caugant 1987]...

Další informace najdete v prémiovém obsahu

Teprve po roce 2010 se podařilo úspěšně dokončit funkční vakcínu proti meningokokům séroskupiny B.  Aktuálně jsou k dispozici rovnou dvě vakcíny, které jsou založeny na proteinových receptorech meningokoků. První z nich, vakcína Bexsero,  byla představena už v roce 2012 nejprve v Evropě a posléze v USA, zatímco druhá, vakcína Trumenba, se nejdříve začala používat v roce 2015 ve Spojených státech amerických a v roce 2017 pak v Evropě.

Vakcína Bexsero (4MenB) byla zkonstruována specifickou metodou tzv. reverzní vakcinologií, tj. počítačově se vybraly shodné genetické sekvence určující cílové proteiny, které jsou zastoupeny ve většině meningokokových kmenů séroskupiny B. Tím byly určeny 3 nové antigenní jednotky (fHbp, NadA a NHBA) a čtvrtá byla použita z původní lokální vakcíny využívané k očkování na Novém Zélandu...

Další informace najdete v prémiovém obsahu

Druhou složkou vakcíny 4MenB je neisseriální adhezín A (NadA), který je stejně jako fHbp také povrchovým oligomerním proteinem. Váže se na epiteliální buňky a usnadňuje adhezi a invazi do Changových epiteliálních buněk [Capecchi 2005]. Vyskytuje se téměř na 50 % všech meningokokových kmenů a často mu bývá připisována role hypervirulentního faktoru [Comanducci 2002]. Dokonce není závislý na séroskupinách s výjimkou séroskupiny A.

Existuje celkem 5 variant, přitom první 3 jsou vzájemně zaměnitelné [Comanducci 2002]. NadA-4 a 5 jsou si relativně blízké a obě vyvolávají jen slabě afinní protilátky vůči prvním třem variantám. Adhezín indukuje silně baktericidní protilátky [Comanducci 2004] a dokonce séra získaná od nemocných dětí vykazují vysokou antigenní afinitu, na rozdíl od zdravých dětí [Litt 2004]. Jeho nevýhodou je však relativně vysoká variabilita podmíněná kmenem séroskupiny B [Comanducci 2002, Martin 2005, Metruccio 2009, Schielke 2009]. Ve vakcíně Bexsero je zastoupen rekombinantním proteinem 961c, odvozeným z kmene 2996...

Další informace najdete v prémiovém obsahu

Graf: Pokrytí heterologních kmenů 4MenB všemi 4 vakcinačními složkami

 

Oproti 4-složkobé vakcíně byla dvousložkové vakcína Trumenba (2MneB) konstruována výhradně jen z proteinu vázajícího H faktor. Náhodným statistickým přiblížením byly z rozsáhlé sbírky 1.263 kmenů izolátů bakterie meningokoka séroskupiny B (MenB), shromážděné z USA i Evropy, vybrány reprezentativní testovací kmeny. Na základě biochemického a imunologické skríningu byly identifikovány důležité konzervativní sekvence aminokyselin, které by mohly indukovat široce spektrální baktericidní sérum vůči různým MenB kmenům...

Další informace najdete v prémiovém obsahu

Graf: Výskyt MenB kmenů podle fylogenetických sekvencí LP2086 (podčeledi a podskupiny)

 

Pro konstrukci vakcíny byly voleny lipidové formy lipoproteinů, neboť ty indukovaly až 10krát vyšší titry protilátek [Fletcher 2004]. Podčeleď A byla zastoupena rekombinantním proteinem rLP2086, podskupiny N1C2, varianty A05 a podčeleď B proteinem podskupiny N4/N5, varianty B01. Oba dva lipoproteiny se připravují rekombinantně, expresí jejich nativní lipidové formy v E.coli a po kultivaci jsou izolovány a dále pak vysoce čištěné...

Další informace najdete v prémiovém obsahu

Tabulka: Složení komerčních vakcín proti meningokokovým nákazám séroskupiny B

BEXSERO (4MenB)			TRUMENBA (rLP2086)
0,5 ml (4složková vakcína)			0,5 ml (2složková vakcína)
NHBA - protein vázající neisseriální heparin	50 mcg		rLP2086 -rekombinantní lipidový protein vázající faktor H (fHbp kmene M98250771, varianta A05)	60 mcg
fHbp - protein vázající faktor H	50 mcg
NadA - neisseriální adhezín A	50 mcg		rLP2086 - rekombinantní lipidový protein vázající faktor H(fHbp kmene CDC1573, varianta B01)	60 mcg
OMV NZ - vnější membránový měchýřek novozélandského kmene	25 mcg
Ostatní:Hydroxid hlinitý 1,5 mg (0,5 mg Al); Histidin 10 mM (pufer pro adjustaci pH; umožňující antigenní adsorpci na hliník a stabilizátor vakcíny), Chlorid sodný (izotonický roztok) 3,12-3,62 mg, Roztok sacharózy (izotonický roztok): 10 mg, Stopové množství kanamycinu (<10 ng)			Ostatní: Fosforečnan hlinitý (0,25 mg Al), 150 mM NaCl (pro zachování osmolality), Histidin 10 mM (pufr - tlumící roztok), Polysorbat 80 (smáčedlo)

Indikace obsah  

---

Polysacharidové vakcíny jsou určeny k aktivní imunizaci dětí starších dvou let a dospělých osob zpravidla v situaci očekávatelného zvýšeného rizika meningokokových nákaz.

Děti starší 2 měsíců, včetně dospělých, lze očkovat konjugovanou meningokokovou vakcínou. Dílčí omezení zatím existuje pro čtyřvalentní konjugované vakcíny. Zatímco vakcína Menveo je v Evropě indikována dětem starším dvou let, v USA je určena i dětem starším 2 měsíců. Naopak v Evropě lze čtyřsložkovou vakcínou Nimenrix očkovat nejen dospělé osoby, ale také děti starší 2 měsíců.

Vakcína Bexsero je v Evropě indikována k očkování dětí starších 2 měsíců i dospělých, zatímco vakcínu Trumenba  lze použít k očkování osob starších 10 let.

Očkování proti meningokokovým nákazám se primárně doporučuje osobám ve zvýšeném riziku:

• u osob s poruchou komplementu (např. C3, properdin, faktor D, faktor H nebo C5-C9) se zvyšuje riziko meningokokových nákaz až 10.000krát oproti imunokompetentním osobám [Figueroa 1991, Platonov 1993]; patří mezi ně i osoby s léčbou eculizumabem (monoklonální protilátka vůči C5),
• u splenektomovaných, pacientů s asplenií nebo s poruchou funkce sleziny se předpokládá riziko zvýšené vnímavosti k meningokokovým stejně jako k pneumokokovým nákazám, neboť funkce sleziny je zásadní při tvorbě imunitní odpovědi na polysacharidové antigeny [Francke 1981, Spoulou 2011, Hammerquist 2016, Coignard-Biehler 2011],
• nekvantifikované zvýšené riziko existuje u osob s častými virovými respiračními infekcemi, chronickým plicním onemocněním nebo s aktivním či pasivním kouřením [Fischer 1997, Stephens 1995, Cartwright 1991, Moore 1988, Stanwell-Smith 1994, Stuart 1988],
• transplantace kmenových hemopoetických buněk stejně jako imunodeficience patří mezi obecná rizika zvyšující pravděpodobnost meningokokového onemocnění.

Legislativa obsah

---

Zákon č. 205/2020 Sb. ze dne 21. dubna 2020, kterým se mění zákon č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění
§ 30 
8. proti invazivním meningokokovým infekcím způsobeným meningokokem skupiny B, je-li očkování zahájeno do dovršení šestého měsíce věku, a skupiny A, C, W, Y, je-li očkování provedeno jednou dávkou v druhém roce života.

Zákon č. 290/2017 Sb. ze dne 16. srpna 2017, kterým se mění zákon č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění
V § 30 odst. 2
(2) Hrazenými službami dále jsou:
a) stanovená očkování prováděná pracovišti léčebné péče,
b) poskytnutí očkovacích látek

7. proti invazivním meningokokovým infekcím, pneumokokovým infekcím, invazivnímu onemocnění vyvolanému původcem Haemophilus influenzae typ b a proti chřipce, a to u pojištěnců s porušenou nebo zaniklou funkcí sleziny (hyposplenismus nebo asplenie), pojištěnců po autologní nebo allogenní transplantaci kmenových hemopoetických buněk, pojištěnců se závažnými primárními nebo sekundárními imunodeficity, které vyžadují dispenzarizaci na specializovaném pracovišti, nebo u pojištěnců po prodělané invazivní meningokokové nebo invazivní pneumokokové infekci.

Dávkování obsah  

---

Základní očkování polysacharidovou vakcínou proti meningokokovým nákazám tvoří pouze jedna dávka nezávisle na věku očkované osoby. Revakcinace (přeočkování) se doporučuje provádět jednou dávkou nejdříve po 2–3 letech, lépe však po 4–5 letech, a to v závislosti na epidemiologické situaci.

Konjugovanou vakcínou se očkují malé děti nebo kojenci mladší 12 měsíců dvěma dávkami o velikosti 0,5 ml, přitom první dávka se podává podle doporučení vydaných místní autoritou, zpravidla ne dříve než se zahájením pravidelného dětského očkování. Obě dávky se podávají v minimálním měsíčním intervalu. Děti starší 12 měsíců – stejně jako dospělí – se očkují pouze jednou dávkou vakcíny.

Očkování proti meningokokovým nákazám séroskupiny B se provádí buď 2 nebo 4 dávkami v závislosti na věku či použité vakcíně. Zpravidla starším dětem či dospělým stačí 2 dávky nebo 3 dávky (Trumenba). Očkování s vakcínou Trumenba se provádí buď podáním 3 dávek v uspořádání 0-2-6 měsíců nebo podáním 2 dávek v intervalu 6 měsíců. Pokud se očkuje pouze 2 dávkami, pak je vhodné uvedený interval nezkracovat, neboť by se tím snížila pravděpodobnost dostatečné imunitní odpovědi. Stávající klinické údaje schází pro interval delší než 6 měsíců, ale lze očekávat, že s délkou tohoto intervalu se imunitní odpověď zvýší. Očkuje-li se ve třídávkovém schématu, pak musí být interval mezi 1-2 dávkou alespoň 1 měsíc (tj. 4 týdny) a interval mezi 2-3 dávkou alespoň 4 měsíce. Použití jednoho z uvedených schémat očkování není podmíněno věkem. Přesto existuje preference použít 3-dávkové schéma v případě, že je jedinec ve zvýšeném riziku expozice meningokokového onemocnění vyvolané séroskupinou B. Právě časnější podání prvních 2 dávek zajistí alespoň nějakou potenciální ochranu v relativně krátkém čase, zatímco aplikace jedné dávky je v imunitní odpovědi nedostatečná [Patton 2017]. Naopak 2-dávkové schéma lze komfortně uplatnit v dobré epidemiologické situaci, s nízkým rizikem cirkulace meningokoků séroskupiny B.

Potřeba posilujícího (booster) očkování nebyla obecně stanovena. Je však všeobecně doporučováno zvážit revakcinaci (posilující dávku) 5 let od předešlého očkování konjugovanou vakcínou, je-li osoba mladší 25 let, nebo je-li v kontinuálním riziku. Dokonce děti mladší 7 let je možné takto očkovat každé 3 roky.

Zda je třeba provádět posilující očkování proteinovými MenB vakcínami v pravidelných intervalech, nebylo dosud zjištěno. Nicméně 4-leté studie perzistence baktericidních protilátek naznačují určitý limit, což ve svém důsledku může představovat potřebu posilujícího očkování alespoň u osob ve zvýšeném riziku. Aktuálně výrobci nechávají tuto potřebu na rozhodnutí jedince, případně lékaře.

Polysacharidová vakcína se podává subkutánně nebo intramuskulárně, nejčastěji do deltoidní nebo gluteální oblasti. Konjugované vakcíny se doporučuje podávat intramuskulárně nejlépe do anterolaterální oblasti stehna dětí mladších jednoho roku nebo do deltového svalu starších dětí a dospělých. Polysacharidové a konjugované  vakcíny stejně jako proteinové vakcíny proti meningokokům B se nesmí podávat intravenózně ani intradermálně. Doporučené podávání MenB vakcín je intramuskulární do anterolaterální oblasti stehna u kojenců (pouze Bexsero) nebo do horní části ramene u starších dětí či dospělých (Bexsero i Trumenba).

Tabulka: Dávkování meningokokových vakcín

Vakcína	Věk	Počet dávek	Interval mezi základními dávkami	Interval posilující (booster) dávky
Polysacharidová	≥2 roky	1	x	2**-5 let
Konjugovaná	2*-11 měsíců	2	1-2 měsíce	3/5 let†
	≥1 rok°	1/2‡	x/2 měsíce‡	3/5 let†‡
Bexsero	2-5 měsíců	2 nebo 3	1-2 měsíce	12-23 měsíců
	6-11 měsíců	2	min. 2 měsíce	12-23 měsíců^
	12-23 měsíců	2	min. 2 měsíce	o 12-23 měsíců později
	2-10 let	2	min. 2 měsíce	?
	≥11 let	2	min. 1 měsíc	?
Trumenba	≥10 let	2	min. 6 měsíců	?
		3	0-2-6 měsíců	?
*) od 9. týdne; u BCG očkovaných dětí nejdříve ve věku 13 týdnů, podle zhojení jizvičky po BCG očkování **) nejdříve po 2-3 letech, lépe však po 4-5 letech °) neplatí pro vakcínu Menactra/Menveo (>=2 roky)  †) 3letý interval u dětí mladších 7 let a 5letý interval u osob starších 7 let, jsou-li kontinuálně vystaveny riziku meningokokových nákaz ‡) 2 základní dávky se podávají osobám s trvalým postižením komplementu (např. C5–C9, properidin, faktor H, nebo D), nebo osobám s funkční nebo anatomickou asplenií, případně HIV pozitivním. ^) minimálně 2 měsíce od předešlé dávky ?) Potřeba posilující imunizace nebyla stanovena, přesto výrobci doporučují individuální zhodnocení prospěchu podání 1 dávky osobám ve zvýšeném riziku (minimálně v 5-letém intervalu)

Promeškaný termín očkování obsah

---

Provede-li se očkování o více než čtyři dny dříve než je předepsaný termín očkování další dávkou vakcíny, doporučuje se obecně tuto dávku opakovat, ale ne dříve, než je předepsaný minimální interval, tj. minimálně čtyři týdny od nesprávného termínu, a to z důvodu možné interference vakcinačního antigenu s imunitní odpovědí vyvolanou podáním vakcíny v nesprávném termínu [CDC 2006].

V případě, že dojde k promeškání termínu přípustného intervalu mezi dvěma dávkami, tj. dojde k situaci opožděného termínu podání vakcíny, není jednoznačně ustanoveno, zda je nezbytně nutné provádět očkování od počátku, či stačí opakovat předešlou dávku, anebo v očkování pokračovat. Bez ohledu na to by celkový počet dávek neměl překročit  počet dávek klinicky ověřený  výrobcem vakcíny.

Poznatky z očkování s vakcínami Bexsero a Trumenba jsou zatím velmi omezené. Přesto klinické údaje naznačily vyšší imunitní odpověď, je-li interval mezi prvními dvěma dávkami dokonce delší než interval doporučený.

Interval mezi dvěma po sobě jdoucími dávkami	Minimální interval	Přípustný interval*
Konjugovaná vakcína
1-2	4 týdny	4 měsíce
*) Maximální interval je třeba interpretovat jako období mezi dvěma dávkami, kdy existuje určitá (někdy omezená) ochrana očkované osoby, a není-li překročen, pak není nutné očkování opakovat od počátku, případně opakovat podání poslední dávky.

 

Účinnost očkování obsah

Protektivní meze obsah

---

Přirozeně získané sérové protilátky mívají bacilonosiči patogenních, nepatogenních meningokoků i antigenně příbuzných bakterií (jako např. Neisseria lactamica) [Pollard 2001, Goldschneider 1969]. Jejich protektivní efekt vůči meningokokovému onemocnění souvisí pravděpodobně s aktivací bakteriolýzy zprostředkované komplementem nebo zesílené fagocytózy díky opsoninové aktivitě. Protilátky zprostředkovávající bakteriolýzu mají tzv. sérovou baktericidní aktivitu (SBA).

Titry baktericidních protilátek nižší než 4 (měřené jako hSBA s lidským komplementem) nezajišťují dostatečnou ochranu [Goldschneider 1969]. Mimo to osoby se získanou nebo dědičnou imunodeficiencí komplementu bývají významně více ohroženy meningokokovým onemocněním [Fijen 1999, Fijen 1989, Figueroa 1991, Figueroa 1993, Platonov 2003, Emonts 2003]. V 60. letech se ukázalo, že množství baktericidních protilátek přímo závisí na věku, tj. s věkem jejich hladiny rostou a bývají detekovatelné u většiny osob [Goldschneider 1969]. Naopak děti ve věku šesti měsíců až dvou let, tj. nejohroženější věková skupina, mají tyto protilátky jen sporadicky. Novorozenci a kojenci mladší šesti měsíců mohou být chráněni mateřskými protilátkami. Přirozená imunita se pravděpodobně získává prodlouženou nebo občasnou bakteriální kolonizací patogenních i nepatogenních meningokoků nebo komenzálních neisserií na slizničním povrchu respiračního traktu [Fijen 1989, Gold 1978, Robinson 2002, Troncoso 2002]...

Další informace najdete v prémiovém obsahu

Imunogenita (sérologická odpověď) obsah

---

Polysacharidové vakcíny

Většina dospělých si vytváří postvakcinační antikapsulární protilátky mezi 7.–10. dnem, jejichž sérová baktericidní aktivita se postupně dále vyvíjí. Hladiny zpravidla kulminují 2–4 týdny po očkování. Následující dva roky sice klesají, ale udržují se nad prevakcinační úrovní ještě 10 let [Zangwill 1994]. Antikapsulární polysacharidy meningokoků patří mezi T-independentní antigeny tzn., že jejich imunitní odpověď je zprostředkována bez účasti T-helper lymfocytů. Díky tomu jsou slabě imunogenní především u dětí mladších dvou let, případně osob s imunodeficiencí. Jejich imunogenita je věkově závislá pravděpodobně v důsledku zrání B buněk a přirozenému infiltrování a generování paměťových antikapsulárních B buněk dospělých osob. Navíc všechny antikapsulární protilátky nemusí být ochranné, proto vhodným parametrem jejich funkční – a tedy i ochranné schopnosti – jsou baktericidní a opsonofagocytární aktivita, eventuálně avidita [Jodar 2000, Borrow 2005]. Ty mívají děti očkované polysacharidovými vakcínami významně nižší než je koncentrace antikapsulárních protilátek...

Další informace najdete v prémiovém obsahu

Graf: Index nárůstu postvakcinačních antikapsulárních protilátek specifických vůči séroskupině A a sérokonverze při dvojnásobném nárůstu protilátek, jeden měsíc po očkování polysacharidovou vakcínou s ohledem na věk

Studijně [Gold 1977] se sice potvrdila tvorba imunitní odpovědi po očkování dětí ve věku tří měsíců polysacharidovou vakcínou proti meningokokovým nákazám skupiny C, ovšem množství specifických antikapsulárních protilátek bylo zpravidla nižší než séroprotektivní [Goldschneider 1973, Goldschneider 1972]. Asi jen 40 % amerických dětí studijně imunizovaných ve věku 18–24 měsíců si vytvořilo odpovídající titry baktericidních protilátek specifických vůči skupině C [Lieberman 1996]. Ve Velké Británii si baktericidní titr protilátek roven nebo vyšší než 4 vytvořilo jen 36 % dětí studijně očkovaných ve věku 4–62 měsíců [Borrow 2000] a v Montaně jen 18 % dětí ve věku jednoho roku, 32 % dětí ve věku dvou let a 50–60 % dětí ve věku 3–5 let. Výsledky potvrzují věkově závislou tvorbu postvakcinační imunity [Maslanka 1998]...

Další informace najdete v prémiovém obsahu

Tabulka: Sérokonverze čtyřnásobného nárůstu postvakcinačních protilátek čtyři týdny po očkování čtyřvalentní polysacharidovou vakcínou

Další informace najdete v prémiovém obsahu

Konjugované vakcíny

Konjugované polysacharidové antigeny získávají T-dependentní charakter, který umožňuje rozšířit a zkvalitnit postvakcinační imunitní odpověď. Konjugované vakcíny nejsou tedy limitované věkovou nezralostí či imunodeficiencí očkovance tak, jak tomu je v případě polysacharidových. Dosahují výborné imunogenity u kojenců i batolat [Richmond 2001, Richmond 1999, MacLennan 2000, Richmond 2001]. Navíc nejen stimulují tvorbu vyšších hladin kapsulárních, ale rovněž i funkčních baktericidních nebo opsonofagocytárních protilátek. Také je pozorována jejich vyšší avidita rostoucí s časem v důsledku jejich zrání. Protilátky s vyšší aviditou mají větší baktericidní aktivitu na gram protilátky [Harris 2003]. Kvantitativní a kvalitativní rozdíl imunitní odpovědi po očkování konjugovanou a polysacharidovou vakcínou lze zaznamenat jak u dospělých, tak o to více u malých dětí [Harris 2003, Vu 2006]. Významným přínosem konjugovaných vakcín je stimulace populace paměťových B lymfocytů generující dostatečnou imunologickou paměť [Kelly 2006, Kelly 2005, Richmond 2001, Goldblatt 1998, Joseph 2001]...

Další informace najdete v prémiovém obsahu

Tabulka: Séroprotekce (titr rSBA ≥8) konjugovaných vakcín vůči meningokokovým nákazám skupiny C (dle SPC vakcín)

Typ vakcíny	Děti <1 rok  (3 dávky)	Děti <1 rok  (2 dávky)	Děti >2 roky	Dospívající a dospělý (>15 let)
MenC/T	99,4%	100%	98,6–100%	95,6–100%
MenC/CRM197*	98–100%	96%	79–84%	84–90%
MenC/CRM197	98–99,5%	98,20%	91%	100%
MenC+Hib/T	98,8%	100%	x	x

*) Ke stanovení byl použit lidský komplement (hSBA) 

I přes dílčí rozdíly, všechny konjugované vakcíny s různým proteinovým nosičem dosahují srovnatelnou imunogenitu. Děti starší jednoho roku lze očkovat pouze jednou dávkou konjugované vakcíny, neboť jim stačí k indukci relativně vysokých koncentrací a dlouhodobě přetrvávajících funkčních protilátek [Richmond 2001]. Konjugovaná vakcína s tetanickým anatoxinem je schopna stimulovat vznik významně vyšších hladin baktericidních protilátek [Borrow 2001], je-li podávána samostatně nebo odděleně od jiného dětského očkování. Naopak při simultánním očkováním společně s vakcínami obsahujícími tetanický anatoxin (např. DTaP) byla její odpověď nižší než vakcín konjugovaných s mutantním difterickým anatoxinem (CRM197) [Kitchin 2006]. Rozdílná imunogenita ale séroprotekci neovlivnila...

Další informace najdete v prémiovém obsahu

Tabulka: Sérokonverze/Séroprotekce čtyři týdny po očkování čtyřvalentní konjugovanou vakcínou [Sanofi  2008]

Věkové skupiny	Séroskupina
	A	C	Y	W135
Sérokonverze (4násobný nárůst protilátek)
Děti 2–10 let (N=696)	87,7%	73,4%	56,6%	91,0%
Děti a dospívající (11–18 let) (N=423)	92,7%	91,7%	81,8%	96,7%
Dospělé osoby (19–55 let) (N=1280)	80,5%	88,5%	73,5%	89,4%
Séroprotekce (rSBA ≥ 8)
Děti 2–10 let (N=696)	99,5%	96,2%	98,3%	96,5%
Děti a dospívající (11–18 let) (N=423)	100%	99,8%	100%	99,1%
Dospělé osoby (19–55 let) (N=1280)	100%	99,8%	98,4%	99,3%

Imunitní odpověď konjugované vakcíny může ovlivňovat imunita získaná v minulosti. Naivní děti očkované konjugovanou vakcínou ve věku 12–18 měsíců měly vyšší imunitní odpověď než ty, které byly dříve očkované polysacharidovou vakcínou [Borrow 2001]. Podobný výsledek byl potvrzen i v dalších studiích jak u dětí [MacDonald 1998], tak dospělých [Southern 2004, Borrow 2001]. Individuální hyporesponzivitu po předešlém očkování polysacharidovou vakcínou lze překonat revakcinací konjugovanou. Díky tomu se postvakcinační hladiny antikapsulárních IgG protilátek zvýší na úroveň shodnou jako u naivních očkovanců [Richmond 2000]...

Další informace najdete v prémiovém obsahu

Graf: Sérokonverze dosažená u kojenců po očkování ve schématu 2+1 a 3+1 se čtyřsložkovou vakcínou MCV4-CRM a MCV4-TT

Proteinové vakcíny MenB

Každý antigen vakcíny Bexsero (4MenB) je schopen indukovat dostatečné množství baktericidních antigenně specifických protilátek. Jejich séropozitivní limit byl vyjádřen minimálním množstvím funkčních protilátek, tj. titrem 4 nebo 5 (neboli sérum ředěné 1:4 nebo 1:5), při kterém byly schopny za součinnosti lidského komplementu testované meningokoky usmrtit. Limitní titr 4 se obecně považuje za dostatečný k zajištění cílené ochrany vůči meningokokovým nákazám jakékoli séroskupiny. Je-li použit jako séropozitivní titr 5, pak je vysoce pravděpodobné, že alespoň 95 % takto očkovaných bude mít titr baktericidních protilátek alespoň 4...

Další informace najdete v prémiovém obsahu

Graf: Geometrický průměr titrů protilátek (GMT hSBA) 1 měsíc po kompletním očkování s vakcínou 4MenB v různém věku

Další informace najdete v prémiovém obsahu

U dětí starších 11 let a dospívajících mladších 17 let byla zjištěna relativně vysoká sérokonverze vůči všem 3 testovacím kmenům (kmen reprezentující fHbp, NadA a OMV NZ)  po aplikaci ať už jedné nebo 2 dávek v různých intervalech, tj. 1, 2 nebo 6 měsíčním. Spodní limit 95% intervalu spolehlivosti sérokonverze byl minimálně 94 % pro dvoudávkové očkování a 89 % pro jednodávkové nezávisle na testovacím kmeni. Přesto však zůstala výrazně vyšší sérokonverze (65 %) u očkovaných 2 dávkami dva roky po očkování, než u očkovaných pouze 1 dávkou (52 %). I tak lze odhadovat, že také nekompletní očkování starších dětí (či dospělých) jednou dávkou má potenciální šanci chránit alespoň z 50 % [FDA 2015].

Graf: Sérokonverze dosažená po 1- nebo 2-dávkovém očkování (v různých intervalech) a její setrvalost do 24 měsíců po zahájení očkování osob ve věku 11-17 let s 4MenB vakcínou

Další informace najdete v prémiovém obsahu

Postvakcinační imunita indukovaná vakcínou Trumenba (2MenB) byla hodnocena metodami přijatými SZO [WHO 1999] a modifikovanými podle Borrow a Carlone [Borrow and Carlone. 2001], které jednoznačně demonstrují korelaci mezi protektivní účinností a funkčními baktericidními protilátkami v minimálním množství. Minimální titr těchto baktericidní protilátek je 4, při alespoň 50% redukci bakterie za přítomnosti lidského komplementu...

Další informace najdete v prémiovém obsahu

Tabulka: Charakteristika použitých kmenů MenB pro ověření imunogenity očkování s ohledem na podčeleď a expresi fHbp

Další informace najdete v prémiovém obsahu

Čtyři primární kmeny reprezentují vždy obě podčeledi a polovinu podskupin, tj. minimálně 77 % invazivních MenB kmenů (95% Cl: 68-85 %). K doplňující analýze byly tyto primární kmeny rozšířeny o kmeny reprezentující N1C1, N2C2, N2C1 a kmeny reprezentující podprahové množství fHbp (tj. A06, A07, A12, A15, A19, A29, B09, B15 a B16)...

Další informace najdete v prémiovém obsahu

Graf: Sérokonverze v závislosti na počtu podaných dávek 2MenB a délce intervalu mezi 1-2 dávkou

 

Protektivní účinnost obsah

---

Polysacharidové vakcíny

Bezprostřední protektivní účinnost očkování zhruba 28 000 amerických branců bivalentní polysacharidovou vakcínou dosahovala 83–89 % [Artenstein 1970, Gold 1971]. Na rozdíl od 73 případů meningokokového onemocnění skupiny C mezi neočkovanými, byly zaznamenány pouze tři případy ve skupině očkovaných branců a přitom jeden případ se objevil už devátý den po očkování, kdy postvakcinační imunita může být ještě nedostatečná. Podobně 12 měsíců po očkování italských odvedenců se snížila incidence onemocnění séroskupinou C o 91 % [Biselli 1993].

Po jednoleté masivní imunizaci španělských dětí ve věku 2–19 let byl stanoven minimálně 94% ochranný účinek vůči meningokokovým nákazám skupiny C [Taunay 1974]. Podobně očkování snížilo incidenci alespoň o 58 % meningokokových onemocnění amerických dětí ve věku 2–29 let [Rosenstein 1998]...

Další informace najdete v prémiovém obsahu

Tabulka: Protektivní účinnost očkování polysacharidovými vakcínami vůči skupině A a C

Další informace najdete v prémiovém obsahu

Konjugované vakcíny

Zkušenosti plošného očkování konjugovanou vakcínou proti meningokokovým nákazám skupiny C ve Velké Británii od listopadu 1999 předznamenávají jeho významný ochranný účinek [Ramsay 2001]. Během počáteční kampaně se podařilo očkovat 12 milionů dětí a dospívajících. Do konce června 2006 se provádělo pravidelné očkování dětí ve věku dvou měsíců celkem třemi dávkami podanými v měsíčním intervalu. Od září 2006 se očkovací schéma upravilo a první dvě dávky se podávaly ve třetím a čtvrtém měsíci a třetí se posunula po dosažení jednoho roku. V prvních letech po zavedení celoplošného očkování se postupně doočkovávaly i starší ročníky 5–25 let. Děti a mladí dospělí ve věku 1–25 let se očkovaly jen jednou dávkou, zatímco děti ve věku 5–12 měsíců celkem dvěma dávkami podanými v měsíčním intervalu. Během sledovaného 6letého období se posilující očkování neprovádělo u žádné věkové skupiny. Mimo to se také očkovaly osoby starší 18 let v minulosti očkované polysacharidovou vakcínou.

Úspěchem celoplošného očkování byl zejména dramatický pokles incidence onemocnění i úmrtnosti ve srovnání s epidemiologickým rokem před jeho zavedením. Ještě v epidemiologickém roce 1998/1999 (červen 1998 až červenec 1999) dosahovala incidence 883 případů meningokokových onemocnění skupiny C, zatímco po šesti letech se snížila o 97 % na pouhých 30 případů. Ve skupině osob mladších 20 let dokonce klesla o 99 %. Stejně tomu bylo i v případě úmrtnosti, která ještě v roce 1998/1999 dosahovala 78 případů u mladších 25 let a v roce 2005/2006 se objevil pouze jeden případ úmrtí...

Další informace najdete v prémiovém obsahu

Proteinové vakcíny MenB

První klinicky hodnocená vakcína byla připravená z neopouzdřené mutanty meningokoka skupiny B sérotypu 2a, kmene M986. Její protektivní účinnost u jihoafrických dětí ve věku čtyř měsíců až pěti let byla minimálně 50% [Frasch 1983].

Norská vakcína (označovaná MenBvac) využívající lokální epidemický kmen B:15:P1.7.16 se klinicky hodnotila v randomizované, dvojitě zaslepené kontrolované studii, do které se zařadilo 172 000 dětí ve věku 13–14 let, očkovaných dvěma dávkami. Její protektivní účinnost dosahovala 57 % zhruba při 2,5letém sledování [Bjune 1991]. Její krátkodobá 10měsíční ochrana byla dokonce vyšší, 87% [Holst 2003]. Podání booster dávky, zhruba 10 měsíců po předešlém očkování, vyvolalo u většiny dětí výrazný nárůst baktericidních protilátek. Předpokládalo se tedy, že očkování by mělo být minimálně 3dávkové. Nakonec se norské děti plošně neočkovaly, neboť epidemie ustoupila a 57% účinnost se považovala za nedostatečnou...

Další informace najdete v prémiovém obsahu

Tabulka: Přehled protektivní účinnosti proteinových vakcín MenB

Další informace najdete v prémiovém obsahu

První klinická studie z roku 2010, která měla zhodnotit dopad očkování vakcínou Bexsero (4MenB), se zaměřila na případnou eliminaci meningokokového bacilonosičství u očkovaných oproti neočkovaným [Read 2014]. Celkem 2.954 dospělých ve věku 18-24 let bylo buď očkováno s vakcínou Bexsero nebo s vakcínou Menveo (MCV4-CRM), případně s vakcínou proti japonské encefalitidě (kontrolní skupina). Zatímco třetině očkovaným s vakcínou Menveo byla jako druhá dávka podáno placebo, ostatním dvěma skupinám byla podána druhá dávka o 1 měsíc později. Stěry se prováděly před očkováním a následně 1, 2, 4, 6 a 12 měsíců po aplikaci první dávky vakcíny. Po kompletním očkování s vakcínou Bexsero bylo sice oproti kontrolní skupině zjištěn významně nižší výskyt bacilonosičství vůči všem 4 séroskupinám (B, C, W135 a Y), tj. redukce o 26,6 % (10,5 až 39,9 %) nebo 3 séroskupinám (C, W135 a Y), tj. redukce o 29,6 % (8,1 až 46 %), ovšem vůči samotné séroskupině B bylo snížení nevýznamné, tj. o 15,6 % (-11 až 35,9 %). Bacilonosičství séroskupin C, Y a W135 se podobnou měrou snížilo také u jedinců očkovaných s vakcínou Menveo, tj. redukce o 27,1 % (6,9 až 42,9 %)...

Další informace najdete v prémiovém obsahu

K podobnému výsledku vedlo sledování výskytu meningokokového bacilonosičství mezi studenty v Oregonu očkovanými jak vakcínou Trumenba tak Bexsero v roce 2015 [McNamara 2017]. Studentům byl prováděn orofaryngeální stěr ve čtyřech časových bodech po dobu delší než 11 měsíců. Výskyt bacilonosičství byl u 11-17 % studentů a zůstal po celou dobu sledování stabilní, tj. během času se neměnil. Bacilonosičství zůstalo nezávislé na volbě vakcíny nebo počtu podaných dávek...

Další informace najdete v prémiovém obsahu

Výsledky plošného očkování se zatím hodnotily jen za prvních 10 měsíců, tj. za období od září 2015 do června 2016. Během tohoto období nemohly být děti kompletně očkovány, proto se prozatímní výsledky vztahují jen k neúplnému očkování jednou nebo dvěma dávkami 4MenB vakcíny. Za uvedené období bylo v kohortě narozených po červnu 2015 zhruba 94-96 % dětí očkovaných jednou dávkou a 84-89 % dvěma dávkami. Podobně byla dosažena proočkovanost dětí narozených v květnu až červnu, tj. 90 % jednou dávkou a 75 % dvěma dávkami. Za celé 10-měsíční období očkování dětí bylo celkem laboratorně potvrzeno 37 případů invazivního meningokokového onemocnění způsobeného séroskupinou B.

Další informace najdete v prémiovém obsahu

Tabulka: Přehled dosažené účinnosti podle počtu podaných dávek v krátkodobém sledování 10 měsíců

Očkovaní	Proočkovanost	Ochrana očkováním (do 10 měsíců po očkování)
1 dávkou	76,2 %	22,0 % (-105 - 67,1 %)
1 nebo 2 dávkami	91,0 %	64,0 % (8,9 - 84,0 %)
2 dávkami	92,9 %	82,9 % (24,1 - 95,2 %)

 
Perzistence obsah

---

Polysacharidové vakcíny

Gambijské děti mladší šesti měsíců očkované jednou, dvěma nebo třemi dávkami bivalentní konjugované vakcíny (vůči meningokokovým nákazám skupiny A a C) měly vyšší hladiny IgG a baktericidních protilátek specifických vůči skupině C ještě ve věku 18–24 měsíců na rozdíl od dětí očkovaných bivalentní polysacharidovou vakcínou. Kromě toho některé děti imunizované jednou nebo dvěma dávkami polysacharidové vakcíny měly dokonce množství protilátek nižší než děti neočkované [Leach 1997]. Dětem studijně očkovaným ve věku dvou let buď polysacharidovou, nebo konjugovanou vakcínou se ve věku pěti let podala jedna dávka polysacharidové vakcíny. Před booster dávkou byly hladiny baktericidních protilátek nižší u dětí očkovaných polysacharidovou vakcínou než neočkovaných [MacLennan 1999], zatímco u dětí očkovaných konjugovanou vakcínou byly naopak vyšší [MacLennan 2001].

Potřeba revakcinace polysacharidovými vakcínami i přes doporučení výrobců nebyla obecně stanovena, neboť opakované očkování může vyvolat sníženou imunitní odpověď (hyporesponzivitu). Klinické vysvětlení tohoto jevu není známé.

Konjugované vakcíny

Konjugovanou vakcínou podanou dětem ve věku šesti měsíců se indukovala tvorba imunologické paměti přetrvávající minimálně do věku pěti let. Naopak gambijské děti, očkované ve věku 1–4 let polysacharidovou vakcínou, měly po šesti letech koncentrace protilátek srovnatelné s prevakcinačními, bez ohledu na podanou booster dávku ve dvou letech [Ceesay 1993].

Konjugované vakcíny jsou totiž schopny generovat paměťové buňky nejen dospělým, ale i kojencům a batolatům [Leach 1997, MacDonald 1998, Granoff 1998, Richmond 1999, MacLennan 2000, Borrow 2003, Vu 2006]. Překvapivě nižší dávky nebo nižší počet vakcinačních dávek dokáže vyvolat relativně vyšší hladiny paměťových buněk [Goldblatt 2006, Borrow 2003, Ahman 1999], zatímco větší dávka zajišťuje tvorbu vyšších hladin perzistujících baktericidních protilátek [Campagne 2000]...

Další informace najdete v prémiovém obsahu

Graf: Perzistence baktericidních protilátek u dětí a dospívajících ve věku 11-17 let po dobu 4 let po očkování s vakcínou MCV4-TT (vyjádřeno pomocí geometrického průměru titru baktericidních protilátek stanovených s králičím komplementem, GMT rSBA)

Další informace najdete v prémiovém obsahu

Proteinové vakcíny MenB

Perzistence imunitní odpovědi byla sledována u původně očkovaných kojenců ve 3-dávkovém schématu s vakcínou Bexsero [Iro 2017], kterým byla podána 4. dávka o 6 měsíců později (tj. 0-2-6-12 měsíců). Zhruba do 6 nebo 12 měsíců po aplikaci poslední dávky vakcíny 4MenB se snížil počet očkovanců, kteří měli minimální množství baktericidních protilátek (titr ≥5) vůči OMV NZ a NHBA [EMA 2012]. Naopak setrvalý počet zůstal těch, kteří měli dostatek protilátek vůči NadA. Dalším sledováním do věku čtyř let, tj. zhruba o dalších 40 měsíců později, došlo k dramatickému úbytku jak hladin baktericidních protilátek měřené geometrickým průměrem hSBA tak sérokonverzí vůči kmeni reprezentující fHbp. Naopak trend setrvalé sérokonverze i hladin baktericidních protilátek byl pozorován vůči kmeni 5/99 (NadA). Pokles hladin protilátek vůči OMV NZ a NHBA se spíše zastavil. Přesto méně než 50 % očkovaných mělo dostatečné množství anti-NHBA baktericidních protilátek a méně než 20 % mělo anti-OMV NZ protilátky po více než 40 měsících...

Další informace najdete v prémiovém obsahu

Graf: Sérokonverze (titr ≥5) u kojenců 2 a 4 roky po zahájení očkování s vakcínou 4MenB (spodní a horní limit 95% intervalu spolehlivosti)

Graf: Geometriký průměr titrů baktericidních protilátek u kojenců 2 a 4 roky po zahájení očkování s vakcínou 4MenB (spodní a horní limit 95% intervalu spolehlivosti)

Další informace najdete v prémiovém obsahu

Graf: Geometrický průměr titrů baktericidních protilátek a nárůst hladin protilátek po aplikaci nové booster dávky ve 4 letech věku po předešlé primovakcinaci s vakcínou 4MenB ve věku 2-4-6 měsíců a první booster imunizaci v 18 měsících

Další informace najdete v prémiovém obsahu

Setrvalost baktericidních protilátek po očkování s vakcínou Trumenba (2MenB) byla hodnocena asi u 800 dětí a dospívajících ve věku 11-18 let po dobu 4 let [EMA 2017], kteří byli očkováni ve 2 nebo 3-dávkovém schématu, tj. 0-6 měsíců, 0-1-6 měsíců nebo 0-2-6 měsíců...

Další informace najdete v prémiovém obsahu

Graf: Perzistence sérokonverze 12 a 48 měsíců po očkování s vakcínou 2MenB v závislosti na schématu primovakcinace

Pokud byla po 4 letech podána 1 posilující dávka vakcíny 2MenB, došlo do jednoho měsíce k nárůstu sérokonverze a to prakticky u většiny očkovaných. Kompozitní responze dosahovala rozmezí 91,8 až 98,2 % nezávisle na původním schématu očkování. Tomu odpovídal i vysoký nárůst baktericidních protilátek, který byl v rozmezí 1,5 až 3,1 násobku hladin dosažených po základním očkování nezávisle na schématu očkování a testovacím kmeni. Dokonce vyšší nárůst byl pozorován u jedinců očkovaných původně ve schématu 0-6 měsíců, tj. 2,5 až 3,1 krát...

Další informace najdete v prémiovém obsahu

Graf: Nárůst titrů a geometrický průměr titrů baktericidních protilátek po booster imunizace s 2MenB vůči primovakcinaci provedené před 48 měsíci

Další informace najdete v prémiovém obsahu

Kontraindikace obsah  

---

Osoby s akutním horečnatým onemocněním nesmí být očkovány proti meningokokovým nákazám minimálně dva týdny po úplném vyléčení. Existuje-li známá přecitlivělost na některou ze složek vakcíny, očkování s ní je kontraindikováno. Dojde-li po očkování ke vzniku závažného nežádoucího účinku, pak očkování další dávkou téže vakcíny se kontraindikuje do doby vyjasnění její příčiny.

Upozornění obsah  

---

Před očkováním se zhodnotí zdravotní stav očkované osoby a je-li třeba, očkování se odloží do té doby, dokud to zdravotní stav neumožní. Výjimečně existuje možnost vzniku anafylaktického šoku a je tedy nutné postupovat tak, aby byla včas eliminována.

Očkování proti meningokokovým nákazám  s polysacharidovými či konjugovanými vakcínami může chránit jen vůči těm meningokokovým onemocněním, jejichž séroskupinu vakcína obsahuje. Tyto vakcíny neindukují žádnou ochranu vůči onemocněním způsobeným nekapsulárními meningokoky nebo jinými kapsulárními bakteriemi stejného nebo jiného rodu.

I když je primárně očkování s vakcínami proti meningokokovým nákazám séroskupiny B (2MenB nebo 4MenB) určeno k prevenci invazivních meningokokových onemocnění vyvolaných séroskupinou B, bylo zjištěno, že potenciál těchto vakcín může být mnohem větší. Právě protein vázající faktor H (fHpb) je povrchovým lipoproteinem jakéhokoli meningokoka a není závislý na meningokokové séroskupině [Wang 2011, Beernink 2009, Masignani 2003]. Díky tomu pak vakcína indukuje baktericidní protilátky nejen vůči séroskupině B ale také vůči některým izolátům séroskupiny C [Harris 2011], W [Ladhani 2016] i séroskupiny X [Hong 2013]. Předběžné výsledky naznačily, že dokonce relativně vysoký počet očkovaných (>83 %) s vakcínou Trumenba mělo baktericidní protilátky vůči séroskupinám C, W, Y a X zatímco vůči séroskupině A jich bylo jen 23 % [Harris 2017].

Antigeny obsažené ve vakcíně 4MenB mohou být shodné s meningokoky jiných séroskupin [Pizza 2000, Comanducci 2002, Masignani 2003, Bambini 2009, Beernink 2009]. Proto by tato vakcína mohla být účinná i v prevenci nákaz vyvolaných séroskupinami A, C, Y a W-135, ovšem nelze očekávat srovnatelný účinek jako po očkování vakcínami cíleně určených k prevenci těchto nákaz [Harris 2011].

I když kompatibilita konjugovaných vakcín je relativně vysoká, obecně se nedoporučuje v rámci kompletního očkování prováděného více než jednou dávkou zaměňovat komerční vakcíny. Bylo totiž zjištěno, že očkují-li se  děti mladší jednoho roku minimálně 2 dávkami, může dojít k nižší responzi zejména v případě, je-li jako první dávka podána vakcína konjugovaná na mutantní difterický anatoxin (MCV-CRM) a následně se jako druhá dávka podá vakcína konjugovaná na tetanický anatoxin (MCV-TT). Pokud by bylo třeba provést záměnu, pak ji lze uplatnit pouze v případě, že jako první byla podána vakcína MCV-TT [Ladhani 2015].

Očkování proti meningokokovým nákazám séroskupiny B musí být prováděno kompletně se stále stejnou komerční vakcínou. Nelze v rámci jednoho schématu očkování zaměňovat jednu komerční vakcínu za druhou, tj. obě v současnosti dostupné vakcíny,  tj. 4MenB a 2MenB, nejsou vzájemně zaměnitelné. To pramení z jejich zcela odlišného složení a volby účinných antigenů [Folaranmi 2015,  Patton 2017].

Imunizace konjugovanými vakcínami nenahrazuje očkování proti záškrtu nebo tetanu, přestože tyto vakcíny obsahují proteinové nosiče shodné nebo podobné s obvyklými difterickými nebo tetanickými vakcínami.

Ačkoli postvakcinační imunitní odpověď imunokompromitovaných osob může být snížena, trvalá ani přechodná imunodeficience není kontraindikací tohoto očkování.

Očkování proti meningokokovým nákazám je určeno výhradně k prevenci. Běžně se k profylaxi nepoužívá, ale existuje možnost očkovat proti meningokokovým nákazám společně s chemoterapií, zvýší-li se jejich aktivita v blízkém okolí a lze-li očekávat ochranný účinek u profylakticky očkovaného jedince [American 2003]. Vzhledem k relativně krátké době inkubace meningokokového onemocnění je pravděpodobný profylaktický účinek očkování zanedbatelný.

V ojedinělých případech byly jako postvakcinační nežádoucí účinky pozorovány příznaky meningismu (jako bolest, ztuhlost šíje nebo světloplachost). Neexistuje ale žádný důkaz, že jejich příčinou bylo očkování.

Intradermální podání vakcíny se nedoporučuje, protože indukovaná imunitní odpověď nemusí být dostatečná.

Pacienty s trombocytopenií nebo jakoukoliv poruchou koagulace se doporučuje očkovat konjugovanou nebo proteinovou vakcínou se zvýšenou opatrností, neboť subkutánní způsob podání výrobci nedoporučují z důvodů absence klinických údajů. Subkutánně lze v těchto případech podávat výhradně polysacharidové vakcíny.

Polysacharidová vakcína není vhodná k běžnému očkování dětí mladších dvou let, neboť není schopna u nich vyvolat vysoce spolehlivou a relativně dlouhodobou ochranu. Existuje-li vážný důvod alespoň krátkodobě a částečně chránit vůči meningokokovým nákazám skupiny A, lze je očkovat polysacharidovou vakcínou po dosažení věku šesti měsíců.

Nedoporučuje se přeočkování (nebo posilující očkování) polysacharidovou vakcínou provádět dříve než jeden rok po předešlém očkování stejným typem vakcíny.

Dostupné klinické údaje očkování konjugovanými vakcínami se omezují na věkovou skupinu mladší 65 let. Proto postvakcinační ochrana u osob starších 65 let nemusí odpovídat protekci dosažené po očkování osob mladších 65 let.

U předčasně narozených dětí (dříve než ve 29. týdnů těhotenství) s předešlou anamnézou respirační nezralosti by se mělo zvážit riziko apnoe a očkování dětí ve věku 2–3 měsíců případně odložit, je-li riziko vyšší než prospěch očkování.

Interakce obsah  

---

Česká legislativa umožňuje očkovat proti meningokokovým nákazám souběžně s jiným očkováním. V některých situacích může být prospěšnější oddělené očkování (zejména tehdy, očekává-li se snížená postvakcinační imunitní odpověď zdravotně stigmatizovaného jedince) s minimálními intervaly dvou týdnů, případně čtyř týdnů po očkování živými vakcínami. Je-li očkování prováděno dříve než čtyři týdny po pasivní imunizaci specifickým imunoglobulinem, může dojít ke snížení postvakcinační imunitní odpovědi.
Je-li očkovací látka používána simultánně s jinou vakcínou nebo imunoglobulinem, aplikuje se do jiného místa vpichu jinou injekční stříkačkou a jehlou. Vakcína nesmí být míchána s jinými léky nebo vakcínami v jedné injekční stříkačce.
Obecně se nedoporučuje očkovat při souběžné imunosupresivní léčbě delší než dva týdny s vysokými dávkami parenterálních kortikoidů, neboť postvakcinační odpověď se může významně snížit nebo dokonce scházet.

Těhotenství a laktace obsah  

---

Několik klinických studií potvrdilo přenos minimálně 40–50 % mateřských protilátek získaných po očkování bivalentní případně čtyřvalentní polysacharidovou vakcínou během těhotenství z matky na novorozence [McCormick 1980, O'Dempsey 1996, Shahid 2002]. Bylo zjištěno, že očkované těhotné ženy mívají vyšší hladiny protilátek specifických vůči séroskupině A než C [McCormick 1980, O'Dempsey 1996]. Bezpečnost a imunogenita očkování polysacharidovou vakcínou byla nezávislá na délce doby těhotenství [McCormick 1980, CDC 2005]. Očkování neovlivnilo průběh těhotenství, ani vývoj plodu či porod [CDC 2005, Letson 1998, Adam 2005]. Mateřské kapsulární protilátky se objevily u většiny novorozenců ve významně vyšších hladinách než u novorozenců neočkovaných matek. Jejich perzistence však není dlouhá a přetrvávají maximálně po dobu 3–6 měsíců [McCormick 1980, O'Dempsey 1996, de Andrade Carvalho1977, Shahid 2002]. Přesto vzniká alespoň částečná krátkodobá ochrana dětí očkovaných matek, aniž by u nich vznikla imunotolerance. Tyto děti očkované v šesti měsících polysacharidovou vakcínou měly podobnou odpověď jako děti v těhotenství neočkovaných matek, tj. zůstala slabá [de Andrade Carvalho1977]...

Další informace najdete v prémiovém obsahu

Zdravotně stigmatizované osoby obsah

---

HIV pozitivní pacienti obsah

Další informace najdete v prémiovém obsahu

Pacienti po transplantaci obsah

Další informace najdete v prémiovém obsahu

Pacienti po splenektomii obsah

Další informace najdete v prémiovém obsahu

Pacienti s léčbou eculizumabem obsah

Další informace najdete v prémiovém obsahu

Nežádoucí účinky obsah  

---

Během plošného očkování v kanadském Quebecu dosahovala četnost postvakcinačních alergických reakcí 9,2 případů na 100 000 podaných polysacharidových vakcín a jeden případ nefatální anafylaxe na 1,2 milionů podaných dávek [Yergeau 1996].

Další informace najdete v prémiovém obsahu

Bezpečnost očkování s vakcínou 2MenB byla vyhodnocena ze všech provedených studií na celkovém počtu 13.284 očkovaných. Nebyl zjištěn zvýšený výskyt závažných nežádoucích účinků. Zpravidla byly pozorovány lokální reakce v místě vpichu a to nejčastěji bolest (až 98,1 %). Prodromální stav charakterizovaný únavou, bolestí hlavy, někdy doprovázené zimnicí či horečkou s případnou bolestí svalů a/nebo kloubů byl sice zaznamenán téměř u každého (až 83,9 %), ale intenzita byla jen mírná nebo průměrná. Všechny nežádoucí účinky byly jen přechodného, krátkodobého charakteru. Obvykle se reakce objevily spíše po první dávce než po opakované. Závažné nežádoucí účinky se objevily u 1,6 % očkovaných a u 2,5 % osob, kterým bylo podáno placebo nebo vakcína proti hepatitidě typu A [Ostergaard 2016].

Tabulka: Přehled postvakcinačních nežádoucích účinků

Typ reakce	Četnost	Popis
Polysacharidové vakcíny
Lokální reakce	Velmi časté: ≥ 10%	Zarudnutí, otok a citlivost/bolestivost v místě vpichu
Celkové reakce	Velmi časté: ≥ 10%	Bolest hlavy, podrážděnost, únava
	Časté: ≥ 1% a < 10%	Horečka, zvýšená teplota, průjem, malátnost, pocit chladu
	Neobvyklé (Méně časté): ≥ 0,1% a < 1%	Zvracení, myalgie, artralgie
	Velmi vzácné: < 0,01%	IgA nefropatie; meningismus, křeče, parestézie; reakce přecitlivělosti, anafylaktická reakce, kopřivka, vyrážka nebo erytém
Konjugované vakcíny
Lokální reakce	Velmi časté: ≥ 10%	Zarudnutí, citlivost nebo bolestivost v místě vpichu, nepřetrvávající déle než šest dní.
Celkové reakce	Velmi časté: ≥ 10%	Bolest hlavy, neutěšitelný pláč a podrážděnost, spavost/ospalost, poruchy spánku, zvracení, nevolnost, nauzea, průjem, ztráta chuti k jídlu, bolest paže
	Časté: ≥ 1% a < 10%	Horečka (>38 °C), myalgie a artralgie
	Neobvyklé (Méně časté): ≥ 0,1% a < 1%	Vyrážka, kopřivka, pruritus
	Velmi vzácné: < 0,01%	Relaps nefrotického syndromu, petechie, purpura, hypotenze, Stevens-Johnsonův syndrom, erythema multiforme; apnoe u velmi předčasně narozených dětí; závratě, záchvaty, křeče, febrilní křeče, mdloby, hypestézie, parestézie, hypotonie, poruchy zraku a fotofobie, obvykle ve spojení s jinými neurologickými symptomy jako je bolest hlavy a závrať, meningismus. Pouze konjugovaná čtyřvalentní vakcína: Guillain-Barré syndrom, vazovagová synkopa, transverzní myelitida, akutní diseminovaná encefalopatie; lymfadenopatie, anafylaxe, reakce přecitlivělosti, bronchospasmus, otok obličeje, angioedém, obtížné dýchání
Proteinové vakcíny
4MenB
Lokální reakce	Velmi časté: ≥ 10%	Bolest,  citlivost, erytém, otok nebo indurace v místě vpichu
Celkové reakce	Velmi časté: ≥ 10%	Poruchy příjmu potravy, ospalost, neobvyklý pláč, průjem, nevolnost, zvracení, vyrážka, horečka (38°C nebo vyšší), podrážděnost, malátnost, bolest hlavy, myalgie, artralgie
	Neobvyklé (Méně časté): ≥ 0,1% a < 1%	Záchvaty, včetně febrilních záchvatů, bledost, ekzém, kopřivka, horečka vyšší než 40°C
	Vzácné: ≥ 0,01% a < 0,1%	Kawasakiho syndrom (u dětí mladších 10 let)
2MenB
Lokální reakce	Velmi časté: ≥ 10%	Zarudnutí (erytém), zduření (indurace) a bolest v místě vpichu
Celkové reakce	Velmi časté: ≥ 10%	Zimnice, únava, myalgie a artralgie, průjem a nauzea, bolest hlavy
	Časté: ≥ 1% a < 10%	Horečka (≥38 °C), zvracení
	Neznámá četnost	Alergická reakce

Doba použitelnosti a skladování obsah

---

Polysacharidové vakcíny mají obvyklou dobu použitelnosti 2–3 roky, konjugované vakcíny 3–3,5 roku a vakcíny vůči meningokokům B rovněž 2-3 roky, jsou-li skladovány v lednici v neporušeném obalu při teplotě od +2 °C do +8 °C. Konjugovanou vakcínu Neisvac-C lze ....

Další informace najdete v prémiovém obsahu

Vakcíny je nutné chránit před světlem a mrazem. Lyofilizované vakcíny se před aplikací rozpustí ve vhodném rozpouštědle, dodávaném výrobcem. Před aplikací se roztok s lyofylizátem důkladně protřepe a opticky se zkontroluje na přítomnost cizorodých částic. Po rekonstituci se vakcína používá bezprostředně, nebo ji lze použít ne déle než do šesti hodin, je-li uchovávaná v lednici.

Literatura obsah  

---

Další informace najdete v prémiovém obsahu