Genetické mRNA vakcíny proti CVD-19

Charakteristika obsah  

Nová pandemie způsobená koronavirem SARS-CoV-2 rozšířeným po celém světě od počátku loňského roku 2020 vyvolala potřebu rychle vyvinout odpovídající vakcínu, která by byla dostupná pro celosvětovou populaci. Od počátku bylo zřejmé, že jedna vakcína stačit nebude. Tohoto pomyslného úkolu se zhostilo mnoho vývojových laboratoří po celém světě a navrhly různé typy vakcín, tj. inaktivované celovirionové, subjednotkové, živé nebo vektorové a genetické.

Očkovací látky obsah  

Podstata těchto vakcín je zcela odlišná od těch dosud běžně používaných v rámci preventivní imunizace. Jde o to, že tyto vakcíny nejsou založeny na podávání vakcinačního antigenu, ale  na jeho genetické informaci v podobě nukleových kyselin, které vakcinační antigen kódují. Cílem je, aby si buňky člověka vakcinační antigen samy produkovaly. Jednou z možností se stávají mRNA vakcíny (konkrétně poslíčkové nebo také mediátorové ribonukleové kyseliny), které nesou informaci o cílovém antigenu zakódovanou v této kyselině. Úskalím je však jejich krátkodobá živostnost. Bývají totiž velmi nestabilní a v běžném prostředí se rozpadnou do několika málo hodin. Naopak v buněčném cytosolu přetrvávají minimálně 6 dní [Vogel 2018]. Výhodou mRNA vakcín je jejich pohotovostní připravenost, tj. není třeba aby se genetická informace přepisovala v hostitelské buňce, nebo využívala její vlastní DNA. To co bylo a vlastně stále zůstává komplikací je přepravní systém do hostitelské buňky. Tím se v případě kovidových vakcín staly nanočástice tvořené několika lipidy (zjednodušeně řečeno tuky) - označované jako lipidové nano-partikule (LNP). Mají význam nejen chránit labilní vakcinační mRNA před její degradací ale také jí přenést do buněk neboli transfekovat hostitelské buňky. Navíc jsou nepostradatelné také při výrobě a definici velikosti částic, regulují vazbu částic s proteiny plazmy a odhaduje se, že mohou fungovat jako zesilovače imunitní odpovědi.

Další informace najdete v prémiovém obsahu

Tabulka: Složení mRNA CVD19 vakcín 

Indikace obsah  

Očkování je indikováno osobám starším 18 let. V případě použití vakcíny Comirnaty (Biontech-Pfizer) lze očkovat osoby starší 16 let.

Legislativa obsah  

Česká legislativa se tomuto očkování nevěnuje.

Dávkování obsah

Podávají se vždy 2 dávky o velikosti 0,3 mL (Comirnaty) nebo 0,5 mL (mRNA-1273). Vakcína se aplikuje výhradně intramuskulárně, nejčastěji nad úpon deltového svalu. Vakcínu nelze podávat subkutánně, intradermálně nebo intravenózně.

Potřeba podávání posilující dávky (boosteru) nebyla dosud stanovena.

Promeškaný termín očkování obsah

Dosavadní poznatky jsou omezené a není známý maximální interval mezi oběma dávkami. Podle CDC lze interval zkrátit o maximálně 4 dny. Doporučuje se zachovat rozmezí mezi dávkami, které byly aplikovány v klinickém hodnocení, tj. 19-42 dní - vakcína Comirnaty a 21-42 dní - vakcína mRNA-1273.

Aktuálně se ve Velké Británii prodlužuje interval mezi oběma dávkami až na 3 měsíce. Výsledek takovéhoto očkování nebyl na počátku roku 2021 známý.

Účinnost očkování obsah

Imunogenita obsah

Imunitní odpověď byla výrobci těchto vakcín zatím hodnocena v krátkém čase do 4 měsíců po očkování. Výrobce se primárně soustředily na protilátkovou odpověď, kterou však stanovovali vlastními metodami. Proto výsledky sérologických měření nejsou vzájemně porovnatelné. Bez ohledu na to měřili protilátky specifické vůči primární antigenním determinantám a funkční protilátky určené jako virus neutralizační. Specifické protilátky byly stanoveny buď k subjednotce S1 proteinu nebo k její části RBD, tzv. receptor-vázající doméně (ta je součástí S1) [Awadasseid 2021]. Také virus neutralizační protilátky byly výrobci stanovovány odlišně. Použili k tomu buď živý divoký virus SARS-CoV-2 nebo pseudovirus, který nesl plasmid kódující S-protein a nepředstavoval riziko nákazy. Souhrnné výsledky obou typů protilátek jsou uvedeny na obrázku, kde je vyznačena jejich linie maximálních a minimálních hodnot pro dvě věkové skupiny: 18-55 let a starší buď 55 let (mRNA-1273) nebo 65 let (Comirnaty). Důvodem volby minima a maxima byl velmi nízký počet sledovaných jedinců (12-19 osob v závislosti na věkové skupině a použité vakcíně) [Sahin 2020a, Mulligan 2020, Walsh 2020a, Walsh 2020b, Polack 2020, Sahin 2020b, Jackson 2020, Anderson 2020, Widge 2020].

Sérologické výsledky naznačily, že nebyl zásadní rozdíl v imunitní odpovědi u starších a mladších 55 let. Dynamika odpovědi na první dávku, která byla sledována pouze po podání mRNA-1273, naznačila vzestup hladin protilátek do 2 týdnů. Zatímco funkční virus-neutralizační protilátky stouply jen u některých, anti-S protilátky (měřené přes RBD) se zvýšily všem očkovaným osobám...

Další informace najdete v prémiovém obsahu

Dynamika specifických a virus-neutralizačních protilátek po očkování mRNA CVD19 vakcínami

Další informace najdete v prémiovém obsahu

Geometrický průměr titrů (GMT) virus-neutralizačních protilátek 316,1 byl zjištěn zhruba jeden měsíc u 163 osob kompletně očkovaných s vakcínou Comirnaty. Oproti stavu před očkováním byl pozorován 31násobný nárůst těchto protilátek. Podobně 55-násobný nárůst těchto protilátek se pozoroval také u 152 osob jeden měsíc po očkování s vakcínou mRNA1273, při dosažení GMT 1.095,8.

Kromě humorální imunity indukované očkováním byla hodnocena také buněčná imunita prostřednictvím aktivovaných Th (pomocných) a CTL (cytotoxických) lymfocytů [Sahin 2020a, Sahin 2020b, Anderson 2020]. Ukázalo se, že sice ne všem očkovaným rostou hladiny uvedených T lymfocytů stejně, nicméně pokud jde o Th1 a Th2 lymfocyty, pak toto očkování aktivovalo výhradně jen Th1 lymfocyty, což nahrává příznivé tvorbě post-vakcinační imunity. Jakou měrou se však T lymfocyty podílejí na celkové ochraně, nebylo dosud stanoveno. Přesto se lze domnívat, že indukovaná imunita genetickými vakcínami je vedena ve prospěch získání adekvátní ochrany proti COVID-19.

Protektivní účinnost obsah

Výrobci obou dosud dostupných mRNA vakcín hodnotili jejich účinnost na základě laboratorně potvrzených symptomatických případů COVID-19. Znamenalo to, že jedinci zařazení ve skupině očkovaných nebo neočkovaných s placebem měli uvádět zda pozorují některý s příznaků či symptomů tohoto onemocnění a v takovém případě jim byl proveden stěr z nosohltanu pro laboratorní potvrzení přítomnosti koronaviru SARS-CoV-2 PCR technikou. Stanovení se dle zadání studií provádělo v centrálních laboratořích testem certifikovaným FDA. Výběr příznaků a symptomů nebyl v obou klinických hodnoceních stejný, ale většina se vzájemně shodovala. Zatímco v případě hodnocení vakcíny Comirnaty stačil alespoň jeden z nich, u druhé vakcíny (mRNA-1273) musely být přítomny alespoň dva systémové nebo jeden respirační příznak (tabulka). V případě vakcíny Comirnaty se do účinnosti očkování započítaly potvrzené případy 7 dní po kompletním očkování a 14 dní v případě vakcíny mRNA-1273. I přes tuto dílčí odlišnost obou klinických hodnocení nebyl pozorován zásadní rozdíl v účinnosti očkování jednou či druhou vakcínou. V rámci klinického hodnocení byla sledována také účinnost očkování vůči COVID-19 se závažným průběhem definovaným jedním z těchto kritérií - Klinické příznaky závažného systémového onemocnění: respirační frekvence ≥ 30 dechů za minutu, srdeční frekvence ≥ 125 tepů za minutu, SpO2 ≤ 93% nebo PaO2 / FiO2 <300 mm Hg; Respirační selhání: syndrom akutní respirační tísně (ARDS) vyžadující vysoký průtok kyslíku, neinvazivní nebo mechanickou ventilaci nebo mimotělní membránové oxygenace (ECMO); důkaz šoku (systolický krevní tlak <90 mm Hg, diastolický krevní tlak <60 mm Hg nebo vyžadující vazopresory); Významná akutní renální, jaterní nebo neurologická dysfunkce; Přijetí na jednotku intenzivní péče nebo úmrtí [FDA-Comirnaty 2020, FDA-mRNA1273 2020, EMA-Comirnaty 2020].

Do studie s vakcínou Comirnaty bylo zařazeno celkem 43.551 subjektů, z nichž 21.774 bylo očkovaných a 21.777 dostávalo placebo. Do studie byly přednostně zařazeny dospělé osoby starší 18 let. Kromě nich bylo zařazeno 283 dospívajících ve věku 16-17 let a 112 dětí ve věku 12-15 let. Tyto věkové podskupiny byly malé a do konečného výsledku účinnostní studie se zahrnuly výsledky jen věkové skupiny 16-17 let. Klinické hodnocení s vakcínou mRNA-1273 bylo vedeno na souboru celkem 43.551 subjektů starších 18 let, ve kterém bylo 15.208 očkovaných a 15.210 osob dostalo placebo. Celková doba sledování dosahovala maximálně 105 dní pro vakcínu Comirnaty a 100 dní pro vakcínu mRNA-1273. Medián délky doby sledování byl 2 měsíce.

Tabulka: Charakteristika průkazného symptomatického případu v klinických hodnocení

V rámci hodnocení bezpečnosti očkování s vakcínou Comirnaty byl sledován počet jedinců s příznaky shodnými s onemocněním COVID-19 s negativním nálezem přítomnosti SARS-CoV-2. Celkem bylo zaznamenáno 1.594 případů ve skupině očkovaných a 1.816 případů ve skupině neočkovaných.

Další informace najdete v prémiovém obsahu

Tabulka: Souhrn účinnosti očkování proti CVD-19 s genetickými vakcínami

Další informace najdete v prémiovém obsahu

Perzistence obsah

Dosavadní poznatky neumožňují jednoduše předpovídat, jak dlouhá by mohla být perzistence ochrany. Dosud nejdelší sledování protilátek jak funkčních tak specifických bylo po dobu 80-110 dní s ohledem na komerční vakcínu. Souhrnné výsledky obou typů protilátek jsou uvedeny na obrázku, kde je vyznačena jejich linie maximálních a minimálních hodnot pro dvě věkové skupiny: 18-55 let a starší buď 55 let (mRNA-1273) nebo 65 let (Comirnaty) [Sahin 2020a, Mulligan 2020, Walsh 2020a, Walsh 2020b, Polack 2020, Sahin 2020b, Jackson 2020, Anderson 2020, Widge 2020].

Další informace najdete v prémiovém obsahu

Kontraindikace obsah  

Stávající kontraindikace obou genetických vakcín jsou ve shodě s běžným očkováním. Neočkují se jedinci s akutním infekčním onemocněním a ti, co mají známou přecitlivělost na některou ze složek vakcín. V tomto případě, jde zejména o jedince s osobní anamnézou lékových nebo těžkých potravinových alergií. U nich existuje vyšší riziko vzniku anafylaktické nebo anafylaktoidní reakce.

Upozornění obsah  

Stejně jako jiné očkování i toto může vést ke snížené imunitní odpovědi u pacientů s vrozenou nebo získanou imunodeficiencí, případně pacientů s imunosupresivní léčbou. Dalším omezením může být trombocytopenie nebo porucha srážlivosti krve mimo jiné také vyvolaná užíváním přípravků s kyselinou acetylsalicylovou. Protože se očkuje intramuskulárně, jde o stejné upozornění jako v případě jiného očkování. Může totiž docházet ke krvácení či tvorbě hematomu, a proto se obecně doporučuje tyto pacienty očkovat obezřetně.

Přestože další upozornění nebyla výrobci ve svých doporučení deklarována, je na místě přistupovat k tomuto očkování s jistou měrou obezřetnosti odpovídající očkování se živými vakcínami. Proto očkování zejména pacientů s autoimunitním, neurologickým, genetickým či jinak závažným onemocněním by mělo být prováděno obdobně tak, jako očkování se živou vakcínou. Existuje-li tedy jakákoli pochybnost možného zhoršení jejich onemocnění, pak se toto očkování s genetickými vakcínami u nich neprovede.

Očkování jedinců, kteří v minulosti COVID-19 prožili, je možné ne dříve než 4 týdny po nástupu příznaků nebo alespoň 2 týdny po uzdravení. Potřeba očkování těchto séropozitivních nebo imunních osob není aktuální, protože nejsou v ohrožení tohoto onemocnění. Zaznamenané případy reinfekcí jsou zatím vzácností a odpovídají četnosti selhávání očkování. Výhledově lze očekávat případné očkování i těchto osob, ovšem bude k tomu třeba znát, jaká je perzistence ochrany po očkování.

 
Interakce obsah  

Neznámé

Těhotenství a laktace obsah  

Očkování těhotných nebo kojících žen se zatím nedoporučuje, i když výsledky zkoušek na zvířatech stejně jako náhodné očkování těchto žen ve studii neprokázaly zvýšené riziko ovlivnění vývoje těhotenství, plodu či kojeného dítěte. V klinických studiích bylo náhodně očkováno celkem 36 žen během prvního trimestru těhotenství, z nichž 12 bylo očkováno vakcínou Comirnaty a 6 vakcínou mRNA-1273 [FDA-Comirnaty 2020, FDA-mRNA1273 2020, EMA-Comirnaty 2020]. Během stávajícího sledování nebyl zaznamenán žádný abnormální vývoj těhotenství. Pouze jedna těhotná žena, které bylo podáno placebo, podstoupila dobrovolný potrat v 6. týdnu těhotenství. Studie reprodukční toxicity na potkanech, provedená s vakcínou mRNA-11273 neodhalila žádný vliv na reprodukci, vývoj plodu/embrya nebo postnatální vývoj. 

Zdravotně stigmatizované osoby obsah

Neznámé

Nežádoucí účinky obsah  

Lokální reakce patří mezi obvyklé po očkování. Častější byly u mladších 55 let (>80 %) než u starších (zhruba 70 %) [FDA-Comirnaty 2020, EMA-Comirnaty 2020]. Jejich četnost se po druhé dávce genetické vakcíny významně zvýšila z 84 % na 89 % [FDA-mRNA1273 2020]. Tomu odpovídala také četnost reakcí s těžkou intenzitou, které se zvýšily téměř dvojnásobně ze 3,5 % na 7 % po druhé dávce. Četnější výskyt nežádoucích účinků lokálního charakteru byl o něco vyšší po očkování s vakcínou mRNA-1273 než s vakcínou Comirnaty. Přesto nelze říci, že by jedna z obou vakcín mohla být více reaktogenní. Nejčastější lokální reakcí byla bolestivost v místě vpichu bez ohledu na komerční vakcínu. Délka doby přetrvávání lokálních reakcí byla po první dávce zpravidla do dvou dní a po druhé dávce do třech dní. Obvykle však nepřetrvávaly déle než 7 dní.

Byla zjištěna určitá dysbalance ... Další informace najdete v prémiovém obsahu

Pavoučí grafy četnosti systémových nežádoucích účinků po první (modrá) a druhé dávce (žlutá) v měřítku 0-100 % (20 %)

Celkové reakce po očkování vakcínami Comirnaty a mRNA-1273 byly únava, bolest hlavy, zimnice, myalgie a artralgie. Zvracení nebo průjem, případně nevolnost byly zaznamenávány nezávisle na očkování a podávání placeba. Pavoučí grafy (obrázek) dokladují rozdílnou četnost u starších a mladších 55 let stejně jako četnost převažujících reakcí po první a druhé dávce vakcíny. I když nebyla dokonalá shoda četností výskytu uvedených reakcí u obou genetických vakcín, nelze považovat některou z nich za více či méně reaktogenní [FDA-Comirnaty 2020, FDA-mRNA1273 2020, EMA-Comirnaty 2020]. Většina systémových reakcí se objevovala 1-4 dny po očkování a přetrvávala 1-3 dny. Přesto byl pozorován rozdíl po aplikaci první a druhé dávky. U poloviny očkovaných přetrvávaly do 1 dne po první dávce a do 2 dní po druhé dávce.

Další informace najdete v prémiovém obsahu

Během klinických hodnocení první fáze se ukázalo, že prakticky všem očkovaným krátkodobě klesá ...

Další informace najdete v prémiovém obsahu

Tabulka: Přehled postvakcinačních nežádoucích účinků

Doba použitelnosti a skladování obsah

Genetické mRNA vakcíny jsou teplotně labilní, proto vyžadují uchovávání při velmi nízkých teplotách. Vakcína Comirnaty vyžaduje skladován při teplotách v rozmezí -60 až -90 °C po dobu 6 měsíců. Po rozmrazení se musí uchovávat při lednicové teplotě (2-8 °C) a je-li rekonstruována ve fyziologickém roztoku, musí se spotřebovat do 6 hodin. Vakcína mRNA-1273 má o něco příznivější podmínky pro skladování a lze ji tak skladovat při teplotách -15 až -40 °C až po dobu 7 měsíců. Po rozmrazení se může uchovávat v lednici při teplotě 2-8 °C po dobu až 30 dní, případně do 25 °C po dobu maximálně 12 hodin. Je-li vícedávkové balení otevřeno, pak se vyžaduje vakcínu mRNA-1273 spotřebovat do 6 hodin.

Literatura obsah  

Další informace najdete v prémiovém obsahu