Publikace: září a říjen 2019

Faktory ovlivňující perzistenci imunity vůči záškrtu a imunitní odpověď posilující dávky u zdravých slovenských dospělých osob.
Factors Influencing Persistence of Diphtheria Immunity and Immune Response to a Booster Dose in Healthy Slovak Adults.

Vaccines (Basel). 2019 Oct 07;7(4): 
Authors: Petráš M, Oleár V, Molitorisová M, Dáňová J, Čelko AM, Nováková E, Štefkovičová M, Krištúfková Z, Malinová J, Lesná IK

Hodnotili jsme dlouhodobou perzistenci humorální imunity vůči záškrtu u dospělých očkovaných v dětství a imunogenitu posilovací dávky s ohledem na demografické, behaviorální a vakcinační faktory. Provedli jsme klinickou studii u 200 zdravých slovenských dospělých ve věku 24–65 let, imunizovaných proti záškrtu a tetanu v dětském věku a proti tetanu v pravidelných 10–15letých intervalech, kterým byla podána jedna dávka vakcíny proti tetanu a záškrtu. Odpověď byla měřena koncentrací ELISA protilátek párovaných sér před a 4 týdny po vakcinaci. Míra séroprotekce 21% (95% interval spolehlivosti, CI 15,6-27,3%) byla pozorována u dospělých do 59 let od poslední vakcinace, kteří měli séroprotektivní hladiny protilátek proti záškrtu ≥0,1 IU/ml a geometrický průměr koncentrací 0,05 IU/ml. Naopak, séropozitivní hladiny ≥0,01 IU/ml byly pozorovány u 98 % dospělých (95% CI 95–99,5%). Booster dávkou vyvolaná séroprotekce byla dosažena u 78 % dospělých (95% CI 71,6-83,5%) evidentně v závislosti na hladinách protilátek před posilujícím očkováním, která korelovala s věkem a časem od poslední vakcinace. Kromě toho pouze 54,2% kuřáků a 53,3% pacientů s léčbou statiny dosáhlo séroprotekce. Posilující očkování proti záškrtu nemohlo poskytnout séroprotekci všem očkovaným, kteří byli očkováni výhradně jen v dětském věku.

Abstract: We assessed the long-term persistence of humoral immunity against diphtheria in adults with childhood vaccination and the immunogenicity of a booster dose considering demographic, behavioural and vaccinating factors. We conducted a trial in 200 healthy Slovak adults aged 24-65 years, immunised against diphtheria in childhood and against tetanus at regular 10-15 year intervals, and receiving a dose of a tetanus-diphtheria toxoid vaccine. The response was determined by ELISA antibody concentrations of paired sera before and at 4 weeks post-vaccination. A seroprotection rate of 21% (95% confidence interval, CI 15.6-27.3%) was found in adults up to 59 years since the last vaccination with seroprotective levels of antibodies against diphtheria ≥0.1 IU/mL and a geometric mean concentration of 0.05 IU/mL. Conversely, seropositive levels ≥0.01 IU/mL were observed in 98% of adults (95% CI 95-99.5%). Booster-induced seroprotection was achieved in 78% of adults (95% CI 71.6-83.5%) clearly depending on pre-booster antibody levels correlating with age and time since the last vaccination. Moreover, only 54.2% of smokers and 53.3% of patients on statins exhibited seroprotection. Booster vaccination against diphtheria was unable to confer seroprotection in all recipients of only childhood vaccination.

Velká šance jak překonat non-responzi na očkování proti hepatitidě B po dalším kompletním očkování: výsledky rozšířené studie vedené u studentů a zaměstnanců ve zdravotnictví ve Florencii v Itálii.
High chance to overcome the non-responder status to hepatitis B vaccine after a further full vaccination course: results from the extended study on healthcare students and workers in Florence, Italy.

Hum Vaccin Immunother. 2019 Oct 21;: 
Authors: Grazzini M, Arcangeli G, Mucci N, Bonanni P, Bini C, Bechini A, Boccalini S, Tiscione E, Paolini D

Zdravotničtí pracovníci (HCW) jsou považováni za vysoce rizikové osoby exponované virem hepatitidy B (HBV) v důsledku zacházení s krví a tělními tekutinami. Očkování představuje základní strategii prevence infekce HBV. V návaznosti na naši předchozí práci na toto téma jsme se zaměřili na posouzení účinnosti posilujících dávek, jak vvolají imunologickou odpověď u séronegativních (<10 mIU/ml) HCW a studentů Fakultní nemocnice Careggi ve Florencii (Itálie). Všichni absolvovali základní očkování a byli testováni na sérové anti-HBs protilátky. Séronegativním jedincům byla podána posilující dávka vakcíny a test byl opakován o měsíc později. Na tuto dávku odpovědělo 698 (87,8%) z 795 testovaných HCW a studentů. Po této booster dávce měli muži častěji negativní titr anti-HBs ve srovnání se ženami (15,9% vs. 10,2%; p <0,05). Podání druhé dávky bylo nabídnuto jedincům s trvale negativním titrem anti-HBs. 76,2% (32) z těch, kteří přijali pátou dávku, a 3 z 5, kteří přijali šestou dávku, sérokonvertovali. Tato práce ukazuje, že je důležité pokračovat v očkování u séronegativních jedinců po počátečním očkování: podání všech 3 dalších dávek vakcíny umožňuje většině z nich získat ochranu.

Healthcare workers (HCWs) are considered high-risk subjects for Hepatitis B Virus (HBV) infection due to occupational exposure to blood and body fluids. Vaccination represents the core strategy for HBV infection prevention. Following our previous publication on this topic, we aimed to assess the effectiveness of booster vaccine doses in eliciting the immunological response in seronegative (<10 mIU/mL) HCWs and students of Careggi Teaching Hospital, Florence (Italy). All subjects received primary vaccination course, and they were tested for serum anti-HBs antibodies. In seronegative subjects, a challenge dose of vaccine was administered and the test was repeated one month later. 698 (87.8%) of 795 HCWs and students tested responded to the challenge dose. After this challenge dose, males more often had negative anti-HBs titre compared with females (15.9% vs 10.2%; p<0.05). The completion of the second vaccination course was offered to subjects with persistently negative anti-HBs titre. 76.2% (32) of those who accepted the fifth dose, and 3 of the 5 who accepted the sixth dose seroconverted. This report shows the importance to convey a strong message to negative subjects at the initial anti-HBs dosage: accepting all the 3 additional vaccine doses allows the vast majority of them to obtain protection.

Kawasakiho choroba a použití rotavirové vakcíny u dětí: systematický přehled a metaanalýza.
Kawasaki Disease and the Use of the Rotavirus Vaccine in Children: A Systematic Review and Meta-Analysis.

Front Pharmacol. 2019;10:1075 
Authors: Mellone NG, Silva MT, Paglia MDG, Lopes LC, Barberato-Filho S, Del Fiol FS, Bergamaschi CC

Princip: Vakcína proti rotavirovým nákazám je účinným opatřením při snižování počtu hospitalizací a úmrtnosti způsobené virem. Očkování však může mít závažné nežádoucí účinky. Dostupné důkazy o Kawasakiho chorobě nebyly dosud literárně dokumentovány. Tato studie zkoumala riziko rozvoje Kawasakiho choroby po očkování s rotavirovými vakcínami u dětí. Metody: Jedná se o systematický přehled údajů shromážděných ze studií získaných v následujících databázích: Cochrane, MEDLINE, Embase, CINAHL, Scopus, Web of Science, HealthSTAR, Lilacs, Clinical trial.gov a mezinárodní platforma registru klinických hodnocení až do 15. srpna 2018, bez jazykového omezení nebo omezení data zveřejnění. Stanovenými výsledky byla incidence Kawasakiho choroby, riziko rozvoje choroby a míra přerušení vakcinačního dávkování. Čtyři recenzenti vybrali studie nezávisle, provedli výběr dat a posoudili kvalitu výsledků. Byla provedena meta-analýza náhodných efektů. Výsledky: Bylo zahrnuto celkem 13 publikací, do meta-analýzy bylo zařazeno 164 434 dětí. Výskyt Kawasakiho choroby (24 případů na 100 000, 95% CI = 11,98-48,26) byl u očkovaných dětí nízký. Nebyl nalezen žádný rozdíl mezi vakcínami v míře výskytu nežádoucích účinků (RR = 1,55, 95% CI = 0,41 - 5,93). Použití těchto vakcín nebylo spojeno s rizikem rozvoje Kawasakiho choroby (nízká kvalita důkazů). Žádná ze studií nezaznamenala přerušení očkování. Závěry: Vakcíny byly spojeny s nízkým výskytem Kawasakiho choroby, což nevykazovalo žádnou souvislost s tímto závažným nežádoucím účinkem.

Background: The vaccine against the rotavirus is an effective measure in reducing hospitalizations and mortality caused by the virus. However, its use can result in serious adverse effects. The available evidence on Kawasaki disease has not yet been reported in the literature. This study investigated the risk of developing Kawasaki disease with the use of rotavirus vaccines in children. Methods: This is a systematic review of data collected from studies retrieved on the following databases: Cochrane, MEDLINE, Embase, CINAHL, Scopus, Web of Science, HealthSTAR, Lilacs, Clinical trial.gov, and International Clinical Trials Registry Platform, up to the 15th of August 2018, with no restrictions on language or date of publication. The outcomes measured were incidence of Kawasaki disease, risk of developing the disease, and rate of discontinuation of the vaccination schedule. Four reviewers independently selected the studies, performed data extraction, and assessed the quality of evidence. A meta-analysis of random effects was performed. Results: A total of 13 publications were included, with a population of 164,434 children included in the meta-analysis. The incidence of Kawasaki disease (24 cases per 100,000, 95% CI = 11.98-48.26) in the vaccinated children was low. No difference between the vaccines was found in the prevalence rate of adverse effects (RR = 1.55, 95% CI = 0.41-5.93). Use of the vaccines was not associated with risk of developing Kawasaki disease (low-quality evidence). None of the studies reported the rate of discontinuation of the vaccination schedule. Conclusions: The vaccines were associated with a low incidence of developing Kawasaki disease, showing no association with this serious adverse effect.

Srovnání účinnosti vysoko-dávkové vakcíny proti chřipce oproti adjuvantní: Retrospektivní kohortová studie.
Comparative effectiveness of high dose versus adjuvanted influenza vaccine: A retrospective cohort study.

Vaccine. 2019 Oct 09;: 
Authors: van Aalst R, Gravenstein S, Mor V, Mahmud SM, Wilschut J, Postma M, Chit A

Princip: Dospělí 65 let a starší (senioři) mívají po infekci chřipkou více komplikací než mladší dospělí. Odhadli jsme relativní účinnost vakcíny (rVE) trivalentní vysoko-dávkové (HD-IIV3) vakcíny vůči adjuvantní trivalentní vakcíně proti chřipce (aIIV3) u seniorů hospitalizovaných s respiračními obtížemi.
Metody: Provedli jsme retrospektivní kohortovou studii s využitím údajů z Optum's Clinformatics® Data Mart, abychom porovnali míru výskytu mezi seniory, kteří dostávali HD-IIV3 nebo aIIV3 během sezón 2016/17 a 2017/18, s převahou chřipkového viru A/H3N2. Míry výskytu byly adjustovány podle demografických charakteristik, komorbidit, předchozího očkování proti chřipce a geografie. Použili jsme předchozí míru výskytu (PERR), abychom odhadli zkreslení v důsledku neměřených časově stálých zavádějících faktorů.
Výsledky: Identifikovali jsme 842.282 očkovaných HD-IIV3 a 34.157 očkovaných aIIV3 v sezóně 2016/17 a 1.058.638 očkovaných HD-IIV3 a 189.636 očkovaných aIIV3 v sezóně 2017/18. Souhrnná rVE HD-IIV3 oproti aIIV3 pro hospitalizace v důsledku respiračních obtíží v obou sezónách byla 12% (95% interval spolehlivosti: 3,3% -20%); 13% (-6,4% až 32%) pro sezónu 2016/17 a 12% (2,1% -21%) pro sezónu 2017/18.
Závěry: HD-IIV3 očkování, pro dvě sezóny s převahou chřipkového viru A/H3N2, bylo spojeno s nižším počtem hospitalizací z důvodu respiračního onemocnění než aIIV3 očkování u seniorů z velké národní databáze spravované v USA.

BACKGROUND: Adults 65 years and older (seniors) experience more complications following influenza infection than younger adults. We estimated the relative vaccine effectiveness (rVE) of a trivalent high dose (HD-IIV3) versus an adjuvanted trivalent influenza vaccine (aIIV3) in seniors for respiratory-related hospitalizations. 
METHODS: We conducted a retrospective cohort study using claims data from Optum's Clinformatics® Data Mart to compare outcome rates between seniors who received HD-IIV3 versus aIIV3 during the 2016/17 and 2017/18, predominantly A/H3N2 respiratory seasons. Rates were adjusted for demographic characteristics, comorbid conditions, previous influenza vaccination, and geography. We used the previous event rate ratio (PERR) approach to address bias by time-fixed unmeasured confounders. 
RESULTS: We identified 842,282 HD-IIV3 and 34,157 aIIV3 recipients for the 2016/17 season and 1,058,638 HD-IIV3 and 189,636 aIIV3 recipients for the 2017/18 season. The pooled rVE of HD-IIV3 versus aIIV3 for respiratory-related hospitalizations over both seasons was 12% (95% confidence interval: 3.3%-20%); 13% (-6.4% to 32%) for the 2016/17 season and 12% (2.1%-21%) for the 2017/18 season. 
CONCLUSIONS: Pooled over two predominantly A/H3N2 respiratory seasons, HD-IIV3 was associated with fewer respiratory hospital admissions than aIIV3 in senior members of large national managed health care company in the U.S.

Asociace mezi očkováním proti rotavirovým nákazám a rizikem intususcepce u novorozenců a kojenců: Systematický přehled a metaanalýza.
Association Between Rotavirus Vaccination and Risk of Intussusception Among Neonates and Infants: A Systematic Review and Meta-analysis.

JAMA Netw Open. 2019 Oct 02;2(10):e1912458 
Authors: Lu HL, Ding Y, Goyal H, Xu HG

Důležitost: Závěry z více randomizovaných klinických studií, které zkoumaly vztah mezi vznikem intususcepce a vakcinací proti rotavirům u novorozenců a kojenců, byly kontroverzní.
Cíl: Zhodnotit souvislost mezi rotavirovou vakcinací a rizikem intususcepce.
Zdroje dat: Pro tuto systematickou kontrolu a metaanalýzu byly prohledávány databáze PubMed, Web of Science, Cochrane Library a Embase od 1. ledna 1999 do 31. prosince 2018, bez jazykových omezení. Hledané výrazy byly rotavirus nebo RV (rotavirová vakcína) nebo HRV (lidská rotavirová vakcína), vakcín* a intususcepce.
Výběr studie: Zahrnuty byly randomizované klinické studie u novorozenců a kojenců, které porovnávaly riziko intususcepce po očkování vůči placebové skupině.
Extrakce a syntéza dat: Ke sloučení dat byl použit model s fixními efekty. Statistická heterogenita byla hodnocena Q testem a I2 statistikou; relativní riziko (RR), rozdíl rizika (RD) a 95% CI byly vypočteny pomocí metody Mantel-Haenszel.
Hlavní výsledky a zjištění: Hlavním výsledkem byla diagnóza intususcepce v analýze. Souhrnné a skupinové výsledky RR, RD a 95% CI pro riziko intususcepce byly odhadnuty do 31 dní, 1 roku a 2 let po vakcinaci.
Výsledky: Do této metaanalýzy bylo zařazeno celkem 25 randomizovaných klinických studií, které se účastnilo celkem 200.594 (104.647 očkovaných a 95.947 dostávajících placebo) ve 33 zemích ze 4 kontinentů. Dvacet případů definitivní intususcepce bylo diagnostikováno do 31 dnů po vakcinaci rotavirovou vakcínou, s 11 případy (55%) ve skupině s očkováním a 9 případů (45%) ve skupině s placebem (RD, 0,17 na 10000 kojenců [95% CI, -1,16 až 1,50 na 10000 kojenců], P = 0,80; RR, 1,14 [95% CI, 0,49 až 2,64], P = 0,77). Sedmdesát čtyři případů bylo hlášeno během 1 roku, s 37 případy (50%) ve skupině s vakcínou a 37 případů (50%) ve skupině s placebem (RD, -0,65 na 10000 kojenců [95% CI, -2,68 až 1,39 na 10000 kojenců], P = 0,53, RR, 0,84 [95% CI, 0,53 až 1,32], P = 0,45). Padesát devět případů bylo hlášeno během 2 let, s 29 případy (49%) ve skupině s vakcínou a 30 případy (51%) ve skupině s placebem (RD, -0,48 na 10000 kojenců [95% CI, -3,64 až 2,69 na 10000 kojenců], P = 0,77; RR, 0,91 [95% CI, 0,55 až 1,52], P = 0,73).
Závěry a relevance: Výsledky tohoto systematického přezkoumání a metaanalýzy naznačují, že monovalentní, pentavalentní, monovalentní humánní-bovinná, perorální bovinní pentavalentní a humánní neonatální rotavirové očkování nebylo spojeno se zvýšeným rizikem intususcepce u novorozenců nebo kojenců.

Importance: The conclusions from the multiple randomized clinical trials exploring the relationship between development of intussusception and rotavirus vaccination among neonates and infants have been controversial. 
Objective: To evaluate the association between rotavirus vaccination and risk of intussusception. 
Data Sources: For this systematic review and meta-analysis, PubMed, Web of Science, Cochrane library, and Embase databases were searched from January 1, 1999, through December 31, 2018, using no language restrictions. The search terms were rotavirus or RV (rotavirus vaccine) or HRV (human rotavirus vaccine), vaccin*, and intussusception. 
Study Selection: Randomized clinical trials of neonates and infants that compared the risk of intussusception after the vaccination with a placebo group were included. 
Data Extraction and Synthesis: A fixed-effects model was used to pool the data. Statistical heterogeneity was assessed with Q test and I2 statistic; relative risk (RR), risk difference (RD), and 95% CIs were calculated using the Mantel-Haenszel method. 
Main Outcomes and Measures: The main outcome was the diagnosis of intussusception in the analysis. The pooled and subtotal results of RR, RD, and 95% CI for the risk of intussusception were estimated at 31 days, 1 year, and 2 years after vaccination. 
Results: A total of 25 randomized clinical trials including 200 594 participants (104 647 receiving vaccine and 95 947 receiving placebo) in 33 countries from 4 continents were included in this meta-analysis. Twenty cases of definite intussusception were diagnosed within 31 days after rotavirus vaccination, with 11 cases (55%) in the vaccine group and 9 cases (45%) in the placebo group (RD, 0.17 per 10 000 infants [95% CI, -1.16 to 1.50 per 10 000 infants], P = .80; RR, 1.14 [95% CI, 0.49 to 2.64], P = .77). Seventy-four cases were reported within 1 year, with 37 cases (50%) in the vaccine group and 37 cases (50%) in the placebo group (RD, -0.65 per 10 000 infants [95% CI, -2.68 to 1.39 per 10 000 infants], P = .53; RR, 0.84 [95% CI, 0.53 to 1.32], P = .45). Fifty-nine cases were reported within 2 years, with 29 cases (49%) in the vaccine group and 30 cases (51%) in the placebo group (RD, -0.48 per 10 000 infants [95% CI, -3.64 to 2.69 per 10 000 infants], P = .77; RR, 0.91 [95% CI, 0.55 to 1.52], P = .73). 
Conclusions and Relevance: Results of this systematic review and meta-analysis suggest that monovalent, pentavalent, monovalent human-bovine, oral bovine pentavalent, and human neonatal rotavirus vaccination was not associated with an elevated risk of intussusception among neonates or infants.

Dlouhodobá imunogenita vakcíny proti spalničkám: italská retrospektivní kohortová studie.
Long-term immunogenicity of Measles vaccine: an Italian retrospective cohort study.

J Infect Dis. 2019 Oct 03;: 
Authors: Bianchi FP, Stefanizzi P, De Nitto S, Larocca AMV, Germinario C, Tafuri S

Princip: Ukázalo se, že hladiny protilátek vyvolané vakcínou obsahující virus spalniček v průběhu času klesají, ale ve skutečnosti neexistuje formální doporučení jak testovat imunizované jedince (zejména HCW) pro zkoumání perzistence IgG proti spalničkám.
Metody: Cílem této studie je zhodnotit dlouhodobou imunogenitu vakcíny proti spalničkám na vzorku studentů medicíny a obyvatelů v Bari, kteří navštěvovali oddělení hygieny pro hodnocení biologického rizika (duben 2014 - červen 2018).
Výsledky: Bylo testováno 2 000 imunizovaných (2 dávkami vakcíny MMR) studentů a obyvatel. 305/2 000 (15%) subjektů nemělo ochranné množství IgG proti spalničkám. Tento podíl byl vyšší u očkovaných ≤15 měsíců (20%) než u očkovaných 16–23 měsíců (17%) a ≥ 24 měsíců (10%; p <0,0001). Po posilující dávce MMR vakcíny jsme zaznamenali sérokonverzi 74 % séronegativních HCW. Celková míra sérokonverze po podání druhé dávky byla 93 %. Po posilujících dávkách nebyly zaznamenány žádné závažné nežádoucí účinky.
ZÁVĚRY: Významný podíl subjektů imunizovaných proti spalničkám nemá ochranný titr IgG do 10 let po vakcinaci. Zdá se, že naše strategie řízení odpovídá účelu prokazování imunologické paměti.

BACKGROUND: Levels of antibodies induced by the Measles virus containing vaccine have been shown to decline over time, but actually there is not a formal recommendation about the opportunity of testing immunized subjects (in particular, HCWs) to investigate the persistence of Measles IgG. 
METHODS: This study aims to evaluate the long-time immunogenicity of Measles vaccine in a sample of medical students and residents of the University of Bari who attended the Hygiene Department for the biological risk assessment (April 2014-June 2018). 
RESULTS: 2,000 immunized (2 doses of MMR vaccine) students and residents have been tested. 305/2,000 (15%) subjects didn't show protective anti-Measles IgG. This proportion was higher among vaccinated at ≤15 months (20%) than in vaccinated at 16-23 months (17%) and at ≥24 months (10%; p<0.0001). After an MMR vaccine booster dose, we noted a seroconversion of 74% of seronegative HCWs. The overall seroconversion rate after a second dose booster was of 93%. No serious adverse events were noted after the booster doses. 
CONCLUSIONS: An important proportion of subjects immunized for Measles don't show a protective IgG titer in the 10 years after the vaccination. Our management strategy seems consistent with the purpose of evidencing immunological memory.