Druhá vakcína proti meningokokům B v Evropě

Od června 2017 je v Evropské unii registrována další univerzální vakcína proti meningokokovým nákazám vyvolaným séroskupinou B. Její název je Trumenba a lze ji očekávat i u nás, zda ještě letos nebo v příštím roce je na rozhodnutí a připravenosti výrobce a českých regulačních úřadů.

Složení obsah

Náhodným statistickým přiblížením byly z rozsáhlé sbírky 1.263 kmenů izolátů bakterie meningokoka séroskupiny B (MenB), shromážděné z USA i Evropy, vybrány reprezentativní testovací kmeny. Na základě biochemického a imunologické skríningu byly identifikovány důležité konzervativní sekvence aminokyselin, které by mohly indukovat široce spektrální baktericidní sérum vůči různým MenB kmenům. Základem selekce se stala mnohonásobná sekvenční frakcionace komplexní směsi rozpustných proteinů vnější membrány meningokoka. Imunizační schopnost jednotlivých frakcí se testovala na zvířatech a získaná séra se hodnotila podle jejich baktericidní aktivity vůči různým invazivním kmenům MenB. Do dalšího užšího zkoušení pak postoupily jen ty frakce, které vykazovaly nejvyšší aktivitu [Finne 1983; Fletcher 2004; Bernfield 2002]. Tento postup vedl k identifikaci pouze jednoho proteinu membránových frakcí, přesně tedy lipoproteinu LP2086 (fHbp), který se stal základem vakcíny rLP2086...

Další informace najdete v prémiovém obsahu

Graf: Výskyt MenB kmenů podle fylogenetických sekvencí LP2086 (podčeledi a podskupiny)

Další informace najdete v prémiovém obsahu

Konečné složení vakcíny Trumenba

• 0,5 ml (2složková vakcína)
• rLP2086 -rekombinantní lipidový protein vázající faktor H (fHbp kmene M98250771, varianta A05)- 60 mcg
• rLP2086 - rekombinantní lipidový protein vázající faktor H(fHbp kmene CDC1573, varianta B01)- 60 mcg
• Ostatní: Fosforečnan hlinitý (0,25 mg Al), 150 mM NaCl (pro zachování osmolality), Histidin 10 mM (pufr - tlumící roztok), Polysorbat 80 (smáčedlo)

Indikace obsah

Očkování s vakcínou Trumenba je určeno k prevenci invazivních meningokokových onemocnění vyvolaných meningokokem séroskupiny B u osob starších 10 let.

Dávkování obsah

Očkování s vakcínou Trumenba se provádí buď podáním 3 dávek v uspořádání 0-2-6 měsíců nebo podáním 2 dávek v intervalu 6 měsíců. Pokud se očkuje pouze 2 dávkami, pak je vhodné uvedený interval nezkracovat, neboť by se tím snížila pravděpodobnost dostatečné imunitní odpovědi. Stávající klinické údaje schází pro interval delší než 6 měsíců, ale lze očekávat, že s délkou tohoto intervalu se imunitní odpověď zvýší.

Očkuje-li se ve třídávkovém schématu, pak musí být interval mezi 1-2 dávkou alespoň 1 měsíc (tj. 4 týdny) a interval mezi 2-3 dávkou alespoň 4 měsíce.

Použití jednoho z uvedených schémat očkování není podmíněno věkem. Přesto existuje preference použít 3-dávkové schéma v případě, že je jedinec ve zvýšeném riziku expozice meningokokového onemocnění vyvolané séroskupinou B. Právě časnější podání prvních 2 dávek zajistí alespoň nějakou potenciální ochranu v relativně krátkém čase, zatímco aplikace jedné dávky je v imunitní odpovědi nedostatečná [Patton 2017]. Naopak 2-dávkové schéma lze komfortně uplatnit v dobré epidemiologické situaci, s nízkým rizikem cirkulace meningokoků séroskupiny B. 

Zda je třeba provádět posilující očkování v pravidelných intervalech, nebylo dosud zjištěno. Nicméně 4-leté studie perzistence baktericidních protilátek naznačují určitý limit, což ve svém důsledku může představovat potřebu posilujícího očkování alespoň u osob ve zvýšeném riziku. Aktuálně výrobce nechává tuto potřebu na rozhodnutí jedince, případně lékaře.

Imunogenita obsah

Měření postvakcinační odpovědi
Postvakcinační imunita byla hodnocena metodami přijatými SZO [WHO 1999] a modifikovanými podle Borrow a Carlone [Borrow and Carlone. 2001], které jednoznačně demonstrují korelaci mezi protektivní účinností a funkčními baktericidními protilátkami v minimálním množství. Minimální titr těchto baktericidní protilátek je 4, při alespoň 50% redukci bakterie za přítomnosti lidského komplementu.

Protože obě dvě varianty rLP2086 zastoupené ve vakcíně charakterizovaly MenB kmeny, které cirkulují relativně vzácně, bylo třeba vytipovat k nim alternativní homologní i heterologní kmeny, které budou baktericidně pozitivní na jimi indukovaná séra. Navíc tyto kmeny měly dobře reprezentovat různorodost terénních MenB kmenů.

Proto se nejprve z každé podčeledi vybralo 32 kmenů převažujících variant a podskupin, úměrně podle rozložení exprese množství fHbp...

Další informace najdete v prémiovém obsahu

Postvakcinační sérokonverze byla určována jednak 4-násobným nárůstem protilátek s baktericidním účinkem vůči testovaným kmenům s nízkou a průměrnou expresí fHbp (za použití lidského komplementu), dosažením titru baktericidních protilátek 4 (jako tzv. limitu detekovatelnosti), nebo minimálním LLOQ (spodní limit kvantifikace) ředění 1:8 (případně 1:16 pro variantu A22). Přehlednějšímu zhodnocení dosažené sérokonverze pomohla veličina tzv. kompozitní responze, tj. celková odpověď vůči všem 4 testovacím kmenům, která byla rovna nebo vyšší než LLOQ (tj. ředění 1:8 případně 1:16 pro A22).

Stanovení velikosti imunizační dávky
Ve 3dávkovém schématu 0-2-6 měsíců se vybraní jedinci (děti starší 11 let a dospělí) očkovali jednou ze tří testovaných velikostí vakcinační dávky, tj. 60 mcg, 120 mcg nebo 200 mcg. Celková velikost 60 mcg (tj. 30 mcg každé podčeledi A a B) sice indukovala relativně vysoké hladiny odpovídajících protilátek, ovšem ty byly stále nižší (zejména vůči kmenu varianty B44) než hladiny indukované vyššími dávkami. Jedinci očkovaní dávkou 200 mcg však častěji zaznamenávali nežádoucí účinky a některé z nich byly dokonce i závažnější. Proto byla zvolena konečná dávka 120 mcg, tj. 60 mcg každé z variant rLP2086.

Imunitní odpověď v závislosti na počtu podaných dávek
Sérokonverze stejně jako titr postvakcinačních baktericidních protilátek (hSBA) byly závislé na celkovém počtu podaných dávek a jejich uspořádání. Podle očekávání byla nejnižší kompozitní responze u osob ve věku 11-18 let očkovaných pouze 2 dávkami v nejkratším intervalu 1 měsíce [Vesikari 2016]. Dostatečné množství protilátek si totiž vytvořilo jen 51 % takto očkovaných (43,8 až 58,3 %)...

Další informace najdete v prémiovém obsahu

Perzistence imunitní odpovědi
Setrvalost baktericidních protilátek byla hodnocena asi u 800 očkovaných dětí a dospívajících ve věku 11-18 let po dobu 4 let [EMA 2017]. Byli rozděleni do tří skupin podle schématu očkování, tj. 0-6 měsíců, 0-1-6 měsíců nebo 0-2-6 měsíců.

Do 1 roku po očkování byl pozorován dramatický pokles počtu jedinců séropozitivních vůči jakémukoli testovanému kmeni podčeledi A i B a to nezávisle na provedeném schématu očkování...

Další informace najdete v prémiovém obsahu 

Graf: Perzistence sérokonverze 12 a 48 měsíců po očkování v závislosti na schématu primovakcinace

Další informace najdete v prémiovém obsahu

Graf: Nárůst titrů baktericidních protilátek po booster imunizace vůči primovakcinaci provedené před 48 měsíci

Další informace najdete v prémiovém obsahu

Graf: Geometrický průměr titrů baktericidních protilátek po primovakcinaci a booster imunizaci 48 měsíců po primovakcinaci

Další informace najdete v prémiovém obsahu

Účinnost očkování obsah

Aktuálně stále schází účinnostní data a stále se jen předpokládá teoretická ochrana odvozená na základě in vitro testů, která by mohla být asi 91% [EMA 2017].

Během propuknutí meningokokového onemocnění na vysoké škole v Rhode Island bylo studentům mladším 25 let doporučené očkování s vakcínou Trumenba ve 3-dávkovém schématu (0-2-6 měsíců). Toto očkování bylo prováděno v 5 časových kampaních během února 2015 až března 2016 [Soeters 2017]....

Další informace najdete v prémiovém obsahu
 

Upozornění obsah

Výrobce vakcíny Trumenba nedoporučuje podávat vakcínu jinak než intramuskulárně a to i v případě, že by bylo opodstatněné očkovat pacienty s trombocytopenií či s jinou koagulační poruchou (tzn. prospěch z očkování by byl jednoznačně vyšší než jeho riziko).

S vakcínou Trumenba lze zatím očkovat výhradně osoby starší 10 let (v roce 2017), ovšem jakákoli klinická data schází u starších 65 let. Očekává se případné rozšíření indikace i pro děti mladší 10 let, ovšem klinické studie nejsou v současnosti dokončené.

Očkování proti meningokokovým nákazám séroskupiny B musí být prováděno kompletně se stále stejnou komerční vakcínou. Nelze v rámci jednoho schématu očkování zaměňovat jednu komerční vakcínu za druhou, tj. obě v současnosti dostupné vakcíny nejsou vzájemně zaměnitelné. To pramení z jejich zcela odlišného složení a volby účinných antigenů [Folaranmi 2015,  Patton 2017].

Další informace najdete v prémiovém obsahu

Těhotenství a laktace obsah

Stávající klinická data neposkytují informace ohledně účinnosti a bezpečnosti očkování těhotných žen, i když preklinické údaje pramenící ze studií na zvířatech (samice králíka) neukázaly žádný vliv na vývoj těhotenství či vývoj plodu. Výrobce dokonce umožňuje v případě potenciálního rizika expozice meningokokové infekce zvážit očkování i v těhotenství.

Nežádoucí účinky obsah

Bezpečnost očkování s vakcínou Trumenba byla vyhodnocena ze všech provedených studií na celkovém počtu 13.284 očkovaných. Nebyl zjištěn zvýšený výskyt závažných nežádoucích účinků. Zpravidla byly pozorovány lokální reakce v místě vpichu a to nejčastěji bolest (až 98,1 %). Prodromální stav charakterizovaný únavou, bolestí hlavy, někdy doprovázené zimnicí či horečkou s případnou bolestí svalů a/nebo kloubů byl sice zaznamenán téměř u každého (až 83,9 %), ale intenzita byla jen mírná nebo průměrná. Všechny nežádoucí účinky byly jen přechodného, krátkodobého charakteru. Obvykle se reakce objevily spíše po první dávce než po opakované. Závažné nežádoucí účinky se objevily u 1,6 % očkovaných a u 2,5 % osob, kterým bylo podáno placebo nebo vakcína proti hepatitidě typu A [Ostergaard 2016].

Literatura obsah

Další informace najdete v prémiovém obsahu