Úvod
Dětské pravidelné očkování proti tetanu, záškrtu, dávivému kašli, hemofilovým nákazám typu b, dětské přenosné obrně a hepatitidě typu B se v průmyslově vyspělých státech provádí zpravidla ve schématech 3+1 nebo případně 2+1, tj. podávají se tři nebo dvě základní dávky v intervalu 1-2 měsíců a poslední dávka nejdříve o 6 měsíců později, obvykle do konce druhého věku života.
Původně se v klinických hodnoceních nejčastěji očkovalo ve schématu 2-4-6 měsíců (tzn. schéma 3+1), neboť z mnohaleté zkušenosti vyplývalo, že je třeba nechat specifickou imunitu rozvinout alespoň při dvouměsíčním intervalu - konvenční schéma. Z epidemiologických důvodů však praxe vedla k provádění očkování v rychlejším sledu podávání základních dávek, tj. 2-3-4 měsíce nebo 3-4-5 měsíců, případně 4-5-6 měsíců - tj. tzv. zkrácené schéma. Sérologické studie imunogenity tohoto očkování naznačilo možnost využití tzv. zrychleného schématu, tj. podání pouze 2 dávek ve věku 3-5 měsíců - označované jako skandinávské schéma (poprvé aplikované ve Skandinávských zemích - Dánsko, Finsko, Island, Norsko, Švédsko - později v Itálii a San Marinu), neboť relativně pozdější a časově prodloužené očkování poskytuje srovnatelné výsledky sérokonverze i hladin protilátek. Navíc toto schéma je ekonomičtější a praktičtější. Přesto ne všechny státy zrychlené (skandinávské) schéma akceptují. Kromě toho některé státy ho modifikovaly, např. Slovensko toto očkování využívá již po dosažení věku 2 měsíců (tj. schéma 2-4 měsíce), Lucembursko navíc v rychlém sledu podání dávek, tj. 2-3 měsíce nebo Velká Británie a Irsko, které aplikují schéma 2-3-4 měsíce bez podávání booster dávky.
Všechna uvedená očkování se v pozdějším věku provádí podáním pouze 3 dávek (ve schématu 2+1), což opravňuje dětské očkování ve zrychleném nebo skandinávském schématu. Má-li být však očkování zahájeno v příliš časném věku (tj. u dětí mladších 3 měsíců), pak první dávka se považuje za zpravidla promarněnou, neboť se rozvoji imunity podílí jen sporadicky. Proto toto schéma není vhodné u dětí mladších 3 měsíců.

Metoda
Pro zhodnocení zrychleného a zkráceného schématu dětského očkování byly použity publikace, které hodnotily imunogenitu očkování pentavalentní nebo hexavalentní vakcínou u dětí mladších 6 měsíců očkovaných ve schématu 3-5 měsíců, 2-3-4 měsíce a 2-4-6 měsíců. Srovnání schémat bylo zakončeno výsledky po booster očkování provedeného ne dříve než o 6 měsíců později, nejpozději však do 23. měsíce věku.
Protože sérologické metody stanovení specifických protilátek nebyly ve všech publikacích stejné, nebylo možné provádět statistické vyhodnocení rozdílů geometrických průměrů titrů těchto protilátek. Odhad statistické významnosti se provedl pouze na základě minimálních a maximálních hodnot publikovaných výsledků.
Sérokonverze byla vypočtena s použití obvyklých hodnot sérokonverzních limitů (viz tabulka). V některých publikovaných pracích autoři používali i odlišné limity, např. 4násobný nárůst protilátek nebo mnohem vyšší hodnoty, proto se tyto situace vyhodnotily odděleně.

Výsledky

Záškrt
Studijní výsledky sérologie zahrnovalo 1200-1500 dětí očkovaných ve schématu 3-5 měsíců, 400-1600 dětí ve schématu 2-3-4 a zhruba 1200-2600 dětí očkovaných ve schématu 2-4-6 měsíců.
Očkování proti tetanu poskytuje srovnatelnou imunogenitu pro konvenční a zrychlené schéma primovakcinace. Horší výsledek sérokonverze poskytuje schéma 2-3-4 měsíců, neboť relativně krátké 1měsíční intervaly mezi dávkami neumožňují rozvoji dokonalé imunitní odpovědi (nižší geometrický průměr titrů protilátek i sérokonverze). Dokonce nebyl splněn limit minimálně 95% sérokonverze po primovakcinaci. Teprve po podání booster dávky dochází ke kompenzaci časného zrychleného očkování.
Výsledky naznačují, že první dávka konvenčního či zkráceného schématu se stává promarněnou s ohledem na nedostatečnou vyzrálost imunitního systému 2měsíčního dítěte.

Tetanus
Studijní výsledky sérologie zahrnovalo 1200-1500 dětí očkovaných ve schématu 3-5 měsíců, 500-1600 dětí ve schématu 2-3-4 a zhruba 2400 dětí očkovaných ve schématu 2-4-6 měsíců.
Očkování proti tetanu poskytuje srovnatelnou imunogenitu pro všechny 3 schémata primovakcinace. Téměř 2krát více protilátek se vytváří při "klasickém" očkování, tj. ve schématu 2-4-6 měsíců. Důvodem je optimální 2měsíční interval, který umožňuje lepšímu rozvoji imunitní odpovědi a jedna dávka navíc (tj. celkem 3 základní dávky ve srovnání s běžným 2dávkovým očkováním starších dětí či dospělých) kompenzuje nedostatečně vyvinutý imunitní systém dětí mladších 3 měsíců.
Nejméně efektivním očkováním je schéma 2-3-4, neboť neumožňuje dostatečnému rozvoji imunitní dopovědi, což se projevuje sníženou sérokonverzí.
Všechna schémata primovakcinace vedou k minimálně 95% sérokonverzi a podání booster dávky o 6-19 měsíců později zajistí imunitu u téměř všech očkovaných dětí.
Zrychlené (skandinávské) schéma očkování poskytuje srovnatelně kvalitní imunitu specifickou vůči tetanu jako konvenční schéma. Naopak zkrácené schéma (2-3-4) primovakcinace zajistí nejnižší sérokonverzi (93,7-95,9 %). Toto omezení eliminuje podání booster dávky.
V období před podáním booster dávky (6-19 měsíců) zůstává postvakcinační imunita specifická vůči tetanu relativně setrvalá (pokles sérokonverze není vyšší než 10 %).

Dávivý kašel
Studijní výsledky sérologie zahrnovalo 1100-1600 dětí očkovaných ve schématu 3-5 měsíců, 400-1600 dětí ve schématu 2-3-4 a 1300-1700 dětí očkovaných ve schématu 2-4-6 měsíců.
Sledovaná byla postvakcinační imunogenita specifická vůči třem dominantním antigenním pertusovým subjednotkám, tj. pertusový toxin, filamentózní hemaglutinin a pertaktin.
Primovakcinační sérokonverze specifická vůči všem třem antigenním subjednotkám dosahuje shodných výsledků, i když o něco nižší hladiny protilátek mohou být po zrychlené nebo zkrácené primovakcinaci. Pravděpodobně významně vyšší hladiny protilátek specifických vůči filamentóznímu hemaglutininu se zjistily po konvenční primovakcinaci.
Přestože booster dávka vyrovnává dílčí rozdíly v postvakcinačních hladinách specifických vůči všem pertusovým vakcinačním antigenům, hladiny protilátek specifických vůči pertusovému toxinu, filamentóznímu hemaglutininu a pertaktinu zůstávají až 1,2-1,8krát nižší při očkování ve schématu 2-3-4 měsíců. Pravděpodobně časné a v rychlém sledu podané vakcíny nejsou schopny indukovat tak silnou odpověď včetně imunologické paměti. Zdá se tedy, že minimálně 2měsíční intervaly mezi základními dávkami jsou rozhodujícím kritériem kvality postvakcinační imunity specifické vůči dávivému kašli, neboť počet dávek (tj. 2 nebo 3 základní dávky) konečnou imunitu kompletního očkování neovlivnil.

Pokud se sérokonverze vyjadřuje kritériem 4násobného nárůstu hladin protilátek nebo sérokonverzním limitem vyšším než 5 EU/ml (zpravidla 16 EU/ml - pertusový toxin, 31 EU/ml - filamentózní hemaglutinin a 40 EU/ml - pertaktin), zrychlené schéma 3-5 měsíců může dokonce indukovat vyšší sérokonverzi specifickou vůči pertusovým antigenům než konvenční schéma (2-4-6 měsíců). Důvodem by mohla být případná imunologická paralýza u některých jedinců z důvodu časného očkování ve věku 2 měsíců, neboť ani booster dávka nezvýšila sérokonverzi.

Dětská přenosná obrna
Studijní výsledky sérologie zahrnovalo 1100-1600 dětí očkovaných ve schématu 3-5 měsíců, 400-1300 dětí ve schématu 2-3-4 a 1200-2000 dětí očkovaných ve schématu 2-4-6 měsíců.
Sledovaná byla postvakcinační imunogenita specifická vůči třem poliosérotypům 1, 2 a 3.
Primovakcinační sérokonverze specifická vůči všem třem poliosérotypům dosahuje shodných výsledků po primovakcinaci při zkráceném nebo konvenčním schéma očkování. Děti očkované zkráceným schématem, tj. pouze 2 dávkami měly minimálně 1,5krát nižší hladiny protilátek specifických vůči všem poliosérotypům. Nejnižší imunogenita tohoto očkování se pozorovala u dětí očkovaných zrychleným schématem, tj. GMT byly minimálně 1,5krát nižší a sérokonverze dosahovala 95,2 % vůči sérotypu 1, 86.4 % vůči sérotypu 2 a 96,5 % vůči sérotypu 3. Nejslabší imunitní odpověď byla zjištěna vůči sérotypu 2, tj. GMT byl až 2.8krát nižší a pouze 86,4% sérokonverze. Pravděpodobně rychlý sled časně podávaných dávek může blokovat rozvoj těchto protilátek.
Booster dávka podaná ve druhém roce života zesílila a doplnila postvakcinační imunitu specifickou vůči všem poliosérotypům bez ohledu na schéma primovakcinace. Hladiny protilátek po zkráceném nebo zrychleném očkování byly maximálně 1,6 krát nižší než po konvenčním očkování.

Hemofilové nákazy typu b
Studijní výsledky sérologie zahrnovalo zhruba 1500 dětí očkovaných ve schématu 3-5 měsíců, 700-1900 dětí ve schématu 2-3-4 a 1300-2800 dětí očkovaných ve schématu 2-4-6 měsíců.
Primovakcinace zrychleným očkováním poskytlo srovnatelnou zhruba 96% sérokonverzi jako konvenční schéma. Přesto GMT protilátek specifických vůči Hib měly děti očkované zrychleným schématem zhruba poloviční, tj. 2,1krát nižší. Imunogenita primovakcinace vůči Hib při zkráceném schématu byla nižší, tj. sérokonverze 94,4% a GMT až 2,5krát nižší než konvečního schématu.
Sérokonverze stanovené k limitu 1,0 ?g/ml byly u dětí očkovaných při zkráceném nebo zrychleném schématu o poznání nižší než při konvenčním schématu. Teprve podání booster dávky zajistilo spolehlivou ochranu více než 95 % očkovaných dětí.
Vzhledem k tomu, že sérokonverze při limitu 0,15 i 1,0 ?g/ml byly téměř shodné a dokonce pro konvenční schéma významně nižší, nelze předpokládat, že by zkrácené schéma očkování mohlo vést k častějšímu selhávání postvakcinační ochrany. Bez ohledu na použité schéma zůstává důležité nadbytečně neprodlužovat interval booster dávky (optimální je 6-10 měsíců) zejména kvůli postvakcinační ochrany vůči Hib.

Hepatitida typu B
Studijní výsledky sérologie zahrnovalo 1300-1600 dětí očkovaných ve schématu 3-5 měsíců, 700-1300 dětí ve schématu 2-3-4 a 1500-2400 dětí očkovaných ve schématu 2-4-6 měsíců.
Imunitní odpověď zkrácené i zrychlené primovakcinace vyjádřená GMT byla zhruba 1,8krát nižší než konvenčního schématu. I když byla dosažena minimálně 95% sérokonverze bez ohledu na použité schéma primovakcinace, o něco nižší výsledek byl pozorován po primovakcinaci při zkráceném schématu. Přesto před podání booster dávky nebyl zjištěn významný rozdíl mezi sledovanými schématy primovakcinace, což naznačuje shodný vývoj indukovaných protilátek a imunologické paměti.
Podáním booster dávky se sérokonverze pohybovaly v rozmezí 97,6-98,4 % nezávisle na schéma primovakcinace. Tomu odpovídaly i geometrické průměry titrů, které se vzájemně nelišily.

Diskuze a závěr

Zrychlené schéma očkování 3-5 měsíců
Primovakcinace ve zrychleném (skandinávském) schématu 3-5 měsíců poskytuje vyšší než 94% sérokonverzi vůči všem sledovaným vakcinačním antigenům, srovnatelnou s konvečním schématem. Nejnižší byla pozorována vůči Hib a HBV. Podání booster dávky vede k dosažení minimálně 98% sérokonverze vůči všem antigenům. Omezením tohoto očkování je hyperimunní odpověď vůči Hib (tj. minimálně 1,0 ?g/ml), která po booster dávce se objevuje u maximálně 96 % očkovaných dětí, zatímco konvenční či zkrácené schéma vede k vyšší než 98% sérokonverzi. Důvodem je pravděpodobně charakter konjugovaného polysacharidového antigenu citlivější na zralost imunitního systému.
Lze předpokládat, že časnější zahájení očkování (tj. ve věku nižším než 3 měsíce) při tomto zrychleném schématu by mohlo vést k horším výsledkům, neboť právě nedostatečná zralost imunitního systému je kompenzována podáním celkem 3 dávek v konvenčním nebo zkráceném schématu.
Kompletní očkování vede k tvorbě o něco nižší hladin protilátek než konveční schéma očkování (zejména vůči záškrtu, dětské přenosné obrně sérotypu 1 a 3) a statisticky významně nižších hladin protilátek specifických vůči hemofilovým nákazám typu b.

1. Dagan R, Agbaria K, Piglansky L, Melamed R, Willems P, Grossi A. Immunogenicity of a combined diphtheria, tetanus, acellular pertussis, inactivated poliovirus and H. influenzae type b conjugate vaccine (DTPa-IPV-Hib) in infants. In: Proceedings of the 36th International Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. New Orleans, LA, 15-18 September 1996. Washington, DC: American Society for Microbiology; 1996. p. 154 [abstract G-59].
2. Robbins JB, Schneerson R. Evaluating the Haemophilus influenzae type b conjugate vaccine PRP-D. N Engl J Med 1990;323:1415-6.
3. Eskola J, Ward J, Dagan R, Goldblatt D, Zepp F, Siegrist C-A. Combined vaccination of Haemophilus influenzae type b conjugate and diphtheria-tetanus-pertussis-containing acellular pertussis. Lancet 1999;354:2063-8.
4. Käyhty H, Peltola H, Karanko V, Mäkelä PH. The protective level of antibodies to the capsular polysaccharide of Haemophilus influenzae type b. J Infect Dis 1983;147:1100.
5. Immunogenicity Review of Pentacel, FDA, June 19, 2008
6. Diez-Domingo J, Gurtman A, Bernaola E, Gimenez-Sanchez F, et al. Safety and Immunogenicity of 13-valent Pneumococcal Conjugate Vaccine in Healthy Infants and Toddlers Receiving Routine Vaccinations in Spain. Presented at the 27th Annual Meeting of the European Society for Paediatric Infectious Disease (ESPID), June 9-13, 2009, Brussels, Belgium, 501, 2009
7. Martinon-Torres F, Gimenez-Sanchez F, Gurtman A, Bernaola E, Diez-Domingo J, eet al. Safety and Immunogenicity of 13-valent Pneumococcal Conjugate Vaccine in Healthy Infants Receiving Routine Vaccinations in Spain. Presented at the 27th Annual Meeting of the European Society for Paediatric Infectious Disease (ESPID), June 9-13, 2009, Brussels, Belgium, 877, 2009
8. Knuf M, Szenborn L, Moro M, Petit C, Bermal N, Bernard L, Dieussaert I, Schuerman L. Immunogenicity of routinely used childhood vaccines when coadministered with the 10-valent pneumococcal non-typeable Haemophilus influenzae protein D conjugate vaccine (PHiD-CV). Pediatr Infect Dis J. 2009 Apr;28(4 Suppl):S97-S108. Review.
9. 217744/086. Single-blind, multicentre, phase IV clinical trial to assess and compare the immunogenicity and reactogenicity of GSK Biologicals' DTPa-HBV-IPV/Hib vaccine (Infanrix hexa™) and Aventis Pasteur's DTPa-HBV-IPV-Hib vaccine (Hexavac™) given as a primary vaccination course at 2, 4 and 6 months of age. Study Period: 14 December 2001 to 7 October 2002
10. 217744/095 Open, multicentric, phase IV clinical trial to assess the immunogenicity and reactogenicity of GSK Biologicals' DTPa-HBV-IPV/Hib vaccine (Infanrix hexa™) when given as a booster dose to children aged 11 to 23 months previously primed at 2, 4 and 6 months of age either with Aventis Pasteur's DTPa-HBV-IPV-Hib vaccine (Hexavac™) or GSK Biologicals' DTPa-HBV-IPV/Hib vaccine (Infanrix hexa™) in st udy DTPa-HBV-IPV-086.Study Period: 18 February 2003 to 2 July 2003
11. Dhillon S.DTPa-HBV-IPV/Hib Vaccine (Infanrix hexa): A Review of its Use as Primary and Booster Vaccination.Drugs. 2010 May 28;70(8):1021-58.
12. Mallet E, Belohradsky BH, Lagos R, Gothefors L, Camier P, Carri?re JP, Kanra G, Hoffenbach A, Langue J, Undreiner F, Roussel F, Reinert P, Flodmark CE, Stojanov S, Liese J, Levine MM, Mu?oz A, Schödel F, Hessel L; Hexavalent Vaccine Trial Study Group.A liquid hexavalent combined vaccine against diphtheria, tetanus, pertussis, poliomyelitis, Haemophilus influenzae type B and hepatitis B: review of immunogenicity and safety.Vaccine. 2004 Mar 29;22(11-12):1343-57.
13. Grimprel E, Scott D, Laudat F, Baker S, Gruber W. Safety and Immunogenicity of a 13-valent Pneumococcal Conjugate Vaccine Given with Routine Pediatric Vaccination to Healthy Infants in France. Presented at the 27th Annual Meeting of the European Society for Paediatric Infectious Disease (ESPID), June 9-13, 2009, Brussels, Belgium, 3807, 2009
14. 106786. A phase II, observer-blind, randomized study to evaluate the immunogenicity, safety andreactogenicity of an investigational vaccination regimen which is compared to the currently licensed
15. GSK Biologicals' DTPa-HBV-IPV/Hib vaccine (Infanrix hexa™) when administered to healthy infants at 2, 3 and 4 months of age. Study Period: 12 October 2006 to 31 May 2007.
16. Esposito S, Tansey S, Thompson A, Ferrera G, Maida A, Bona G, Sabatini C, Giardina P, Liang J, Razmpour A et al. Safety and Immunologic Non-Inferiority of 13-valent Pneumococcal Conjugate Vaccine Given as a 3-Dose Series With ROutine Vaccines in Healthy Children in Italy. Presented at the 27th Annual Meeting of the European Society for Paediatric Infectious Disease (ESPID), June 9-13, 2009, Brussels, Belgium, 557, 2009
17. 217744/094. Single-blind, randomized, multicentric, phase IV clinical trial to assess and compare the immunogenicity and reactogenicity of GlaxoSmithKline (GSK) Biologicals' DTPa-HBV-IPV/Hib vaccine (Infanrix hexa™) and Sanofi-Pasteur's (previously Aventis Pasteur MSD's) DTPa-HBV-IPV-Hib vaccine (Hexavac™) given as primary vaccination course at 3, 5 and 11-12 months of age. Study Period: 20 October 2003 to 10 May 2005

M.Petráš