Hlinitá sůl jako adjuvans ve vakcínách

Úvod obsah

Tento souhrnný článek není obhajobou hliníku či hlinitých sloučenin ve vztahu jeho obecné bezpečnosti k člověku. Nicméně hlinité soli bývají častou součástí vakcín, a tak vznikají teorie o jeho případné škodlivosti. Ty však jsou v naprostém rozporu s běžnými mnoha desítkami let ověřenými zkušenostmi. Nabízí se tedy otázka, kde je chyba a zda jsou množící se teorie odůvodněné?

Vydáno dne 7.11.2011/ Aktualizováno dne: 13.2.2017

Jaké hlinité sole se ve vakcínách používají obsah

V současných vakcínách se nejčastěji používají hydroxid nebo fosforečnan hlinitý. Nicméně tyto sloučeniny se používají ve vodné suspenzi, proto jejich molekulární struktura je o něco složitější, tj. vodná suspenze hydroxidu hlinitého spíše odpovídá označení oxyhydroxid hlinitý - AlO(OH) a stejně tak suspenze fosforečnanu hlinitého odpovídá hydroxyfosforečnanu hlinitému - Al(OH)x(PO₄)y. V minulosti (v první polovině 20. století) se používal draselný kamenec, neboli hydrát síranu draselno-hlinitého - KAl(SO₄)₂ . xH₂O.  Mezi novějšími se využívá hydroxyfosfát-sulfát hlinitý - AlHO9PS (v HPV vakcínách Silgard nebo Gardasil 9). 
Proč se tyto soli používají dodnes? Je to pro jejich relativně snadnou dostupnost a hlavně prokazatelně potencující imunizační účinek vakcíny. Tomu právě přispívají jejich praktická nerozpustnost ve vodě (< 0,0001 g/100 ml při teplotě 20°C) a relativně veliká adsorpční plocha, na kterou se mohou vázat biologické molekuly. Uvádí se, že krystalický oxyhydroxid hlinitý dosahuje plochy až 500 m²/g [Johnston 2002, Wang 2003] a o něco méně gel amorfního hydroxyfosfátu hlinitého, 250-350 m²/g [Glemza 1992].

Jaká množství hlinitých solí jsou ve vakcínách obsah

Jak již bylo uvedeno hlinité sole nejsou strukturálně jednoduchými molekulami ve vodném prostředí, proto se jejich množství vždy vyjadřuje obsahem hliníku (respektive hlinitých iontů). V bývalém Československu se maximální množství hlinitých solí ve vakcínách poprvé objevilo až ve třetím vydání Československého lékopisu v roce 1970, přitom tento lékopis vyšel poprvé už v roce 1947 (a druhé vydání v roce 1954).

Za celou dobu se jeho maximální přípustné množství nezměnilo a až dodnes nesmí být jeho množství v jedné dávce vakcíny (0,5 ml) vyšší než 1 mg Al³⁺, neboli 2 mg/1 ml vakcíny. Stejné přípustné množství uvádí i stávající Evropský nebo Americký lékopis.

Hlinité sole ve vakcínách jsou v suspenzní formě, díky které na sebe vážou různé počty molekul vody, což vede k variabilnímu množství hlinitých iontů. Proto výrobci zpravidla vyjadřují množství hlinitých solí maximální hodnotou, kterou v dané šarži vakcíny nepřekročí. Někteří výrobci uvádějí množství nižší než 0,5 mg/dávka, jiní dokonce zůstávají na lékopisné dávce 1,0 mg/dávka. Přesto vakcíny zpravidla mívají mnohem nižší koncentrace “hliníku” v jedné dávce vakcíny. Příkladem je vakcína Alditepera (vakcína proti tetanu, záškrtu a dávivému kašli), u které výrobce v 70. letech snížil množství “hliníku” na zhruba 0,4 mg, ačkoli ve své příbalové informaci deklaroval hodnotu nižší než 1,0 mg/dávka. Proto ani dnešní vakcíny neobsahují vždy to množství, které je deklarováno v příbalové informaci. Pokud výrobce deklaruje hodnotu vyšší (např. 0,5-1,0 mg/dávka), pak je zpravidla skutečné množství nižší o 30 % či více procent. Naopak deklaruje-li hodnotu relativně nízkou (např. 0,3 mg/dávka), pak zpravidla ta skutečná se deklarované blíží. Díky tomu nelze jednoduše určit, která vakcína obsahuje více či méně hlinitých solí. Přesto lze s určitostí tvrdit, že všechny vakcíny mají množství hlinitých solí pod bezpečnostním limitem.

Množství hlinité sole ve vakcínách vychází z technologického procesu a i když se někdy jeho množství zvýší s počtem účinných složek, nejedná se o pravidlo. Ostatně to ukazuje přehledová tabulka. A proč existují rozdíly v množství těchto solí u různých výrobců vychází z precipitačního procesu výroby, z volby příslušné sole, ale i strukturálních vlastností účinných složek vakcíny a z klinických studií prokazující funkčnost složení.

Tabulka: Přehled stávajících vakcín dostupných na českém trhu, které obsahují hlinité soli, včetně množství hliníku v dávce a odhadovaného množství hliníku, které prostoupí do krve během 28 dní

Imunologie hlinitých solí ve vakcínách  obsah

Existují tři hypotézy, které se snaží vysvětlit účinek hlinitých solí jako adjuvans ve vakcíně:

• Depótní mechanismu: účinná imunizující složka se adsorbuje na povrch nerozpustné hlinité soli, a tak relativně dlouhodobě může přetrvávat v místě podání vakcíny, tj. účinná imunizující složka vakcíny se uvolňuje postupně, a tím je lépe prezentovaná příslušným buňkám imunitního systému (tzv. imunokompetentním buňkám), které pak následně spustí mechanismus tvorby specifické postvakcinační imunity.
• Zánětlivý mechanismu: tato hypotéza předpokládá, že hliníkové soli vyvolají lokální zánět v místě vpichu vakcíny, což umožní rychlejší vábení důležitých buněk imunitního systému do místa vpichu, které se zde koncentrují a zesilují tím odpověď na příslušné očkování.
• Pohlcovací mechanismu: v důsledku adsorpce imunizující složky na nerozpustnou hlinitou sůl dochází ke konverzi "rozpustného" antigenu na částicový antigen. Díky tomu mohou specifické buňky imunitního systému (tzv. antigen prezentující buňky jako jsou zejména dendritické buňky či makrofágy) lépe pohltit částici s imunizující složkou a fagocytovat ji. Tomu nasvědčují i relativně nedávné výzkumy, neboť uvolněný antigen z povrchu hliníkové soli je vstřebán dendritickou buňkou tzv. makropinocytózou, zatímco antigen setrvale navázaný na tuto sůl je vstřebán spolu s hlinitou solí tzv. fagocytózou [Morefield 2005].

Všechny tři uvedené hypotézy mají své odůvodnění a není vůbec vyloučeno, že se na mechanismu účinku mohou podílet vzájemně.

Další informace najdete v prémiovém obsahu

Adjuvantní účinek hlinité soli na imunitní systém obsah

Původně se předpokládalo, že hlinité soli jako adjuvans nejsou schopny stimulovat T lymfocyty, neboť ovalbuminová imunizace krys nevyvolala tzv. opožděnou hypersenzitivitu (DTH) [Bomford 1980]. Přestože pozdější preklinické studijní očkování chřipkovou vakcínou s obsahem hydroxidu hlinitého stimulovalo myší cytotoxické T lymfocyty, velmi významnou složku buněčné ochrany [Dillon 1992], ovšem u většiny běžného lidského očkování vakcínami s adjuvantní složkou hlinité sole se tento efekt již nepotvrdil. V 80. let minulého století se ukázalo, že hliníková adjuvans jsou schopna stimulovat pomocné T lymfocyty, tj. CD4+ lymfocyty [Grun 1989].

Další informace najdete v prémiovém obsahu

Kinetika injekčně podaných hlinitých solí ve vakcínách  obsah

Injekční podávání vakcín či alergenů, které obsahují hlinitou sůl (nejčastěji hydroxid hlinitý nebo případně doplněný fosforečnanem hlinitým) bývá mylně vyhodnoceno, jako expozice vysokých dávek hliníku. Důvodem je skutečnost, že obvyklé množství přepočteného hliníku v jedné dávce těchto přípravků se pohybuje v rozmezí 0,125-0,85 mg. Vzhledem k tomu, že tyto hlinité soli jsou ve vodě nerozpustné, je jejich průnik do krevního řečiště omezený. Proto nelze uvedené dávky považovat za expoziční, ale je třeba vzít do úvahy jen tu část, která se rozpustí v tzv. intersticiálních tekutinách (tj. mezibuněčných tekutinách). In vitro pokusy se zjistilo, že pouze 7 % hliníku z hydroxidu hlinitého se může rozpustit za 1 den v těchto tekutinách (simulace byla provedena ve 100násobné koncentraci alfa-hydroxykarboxylové kyselině, která je zodpovědná za rozpustnost těchto solí v tkáni) [Hem 2002]. Naopak téměř 100 % hliníku se rozpouští v těchto 100násobných koncentracích uvedené kyseliny, je-li ve formě fosfátů.

Pokud se hliník v těchto mezibuněčných tekutinách nerozpustí, nemůže se do krve dostat, a tím rovněž nemůže jakkoli ovlivňovat další orgány. Je vysoce pravděpodobné, že tento hliník je “neutralizován” metalothioneiny či jejich analogy, které jsou obecně zodpovědné za odstraňování těžkých kovů, včetně hliníku [Mao 2012]. Díky tomu, že tyto proteiny jsou bohaté na sulfidické skupiny (-SH), která mají vysokou afinitu k těžkým kovům, se hliník pevně naváže na metalothioneiny, kterého z tkáně transportují do ledvin, kde se následně vyloučí močí. Tento proces “čištění” může být asi dlouhodobý, neboť hladiny hliníku v tkáni, nikterak nezvyšují krevní hladiny metalothioneinů a proces je tak závislý na tkáňové produkci těchto proteinů [Babula 2012].

Kinetika injekčně podávaného přípravku s obsahem hlinitých solí s příměsí značeného hliníku (²⁶Al) byla studována na králících [Flarend 1997]. Velmi zajímavým pozorováním byla odlišná kinetika uvolňování hliníku do krve z hydroxidu a fosforečnanu. Nejvyšší koncentrace hliníku byla zjištěna po podání hydroxidu hlinitého zhruba 12 hodin po nitrosvalové aplikaci, která byla asi 1,3krát vyšší než po podání fosforečnanu, kdy maximum uvolněného hliníku v krvi se objevilo až 16. den po aplikaci. Naopak již za 1 den se uvolněná koncentrace hliníku z hydroxidu hlinitého v krvi dramaticky sníží, tj. minimálně 4krát.

Graf: Farmakokinetika vstřebávání vakcinačního Al v krvi po očkování s vakcínou o obsahu oxyhydroxidu (AH) nebo hydroxyfosfátu (AP) v množství 850 mcg

Další informace najdete v prémiovém obsahu

Tabulka: Přehled vstřebaného množství hliníku 28 dní po očkování (s dávkou 850 mcg Al ve formě oxyhydroxidu nebo hydroxyfosfátu)

Další informace najdete v prémiovém obsahu

Graf: Simulace procentuální koncentrace vakcinačního Al v krvi po očkování se 3 dávkami vakcíny Infanrix Hexa (850 mcg Al/dávka) u 3kg kojence

Další informace najdete v prémiovém obsahu

Kinetika hlinitých solí z vakcín a mateřského mléka obsah

Vzhledem k tomu, že i mateřské mléko obsahuje jistou dávku hlinitých solí, bylo zajímavé konfrontovat kojení s očkováním. Průměrná koncentrace hliníku v mateřském mléce se obvykle uvádí 40 mcg/l a pohybuje v rozmezí 5-380 mcg/l [Koo 1988, Weintraub 1986, Simmer 1990, Hawkins 1994, Mandic 1995]. Kojenec obvykle přijímá denně 670 ml tohoto mléka, což představuje celkové denní množství hliníku 0,0268 mg. Procentuální část vstřebaného množství hliníku z mateřského mléka by mohla být odhadnuta jako 0,1 % na základě minimální biodostupnosti potravin a tekutin [Nieboer 1995], tj. celkový denní přírůstek hliníku v plazmě pak dosahuje hodnoty 0,03 mcg.

Další informace najdete v prémiovém obsahu

Graf: Simulace koncentrace Al v krvi po očkování se 3 dávkami vakcíny Infanrix Hexa a Prevenar 13  (podané současně) a po kojení u dítěte mladšího 6 měsíců

Biodostupnost hliníku z různých zdrojů obsah

Důležitým kritériem expozice hliníku je jeho schopnost vstřebat se do krve, tj. tzv. biodostupnost (neboli biologická dostupnost). Ta je samozřejmě ovlivněna charakterem sloučeniny hliníku a bývá vyšší u těch sloučenin, které jsou rozpustné ve vodě nebo se v ní vyšší měrou rozpouští. Příkladem jsou hliníkové citráty, chloridy apod., které jsou ve vodě rozpustné a snadno se tedy vstřebávají. Proto obecně potraviny (včetně nápojů) patří do skupiny potenciálně rizikových zdrojů hliníku. V tabulce jsou uvedeny přehledy obvyklých koncentrací hliníku ve zdroji, denní dávka (čili možná expozice), biodostupnost (vstřebávání do krve) a přepočet maximálního zvýšení okamžité koncentrace hliníku u 4,5kg dítěte [Pennington1995, Saiyed 2005, Nieboer 1995, Van Oostdam 1990]. Očkování dětí nezvyšuje plazmatickou koncentraci hliníku o nic víc než samotné dýchání vzduchu.

Tabulka: Charakteristika zdrojů hliníku

Klinické ověření expozice hliníku  z očkování obsah

V roce 2013 byla publikována první klinická studie, která se pokusila zhodnotit množství hlinitých iontů po očkování dětskými vakcínami [Movsas 2013]. Testování proběhlo u dětí během hospitalizace ve Sparrow Hospital v Mishiganu.

Další informace najdete v prémiovém obsahu

Bezpečnost hliníkových adjuvans ve vakcínách  obsah

Za 80letou historii používání hlinitých solí jako adjuvans ve vakcínách nebyl zjištěn neobvykle vysoký počet závažných nežádoucích účinků, které by mohly být alespoň v možné souvislosti s aplikovaným hliníkem. Proto v roce 1993 FDA (americký registrační úřad) po důkladném zvážení všech argumentů deklaroval vysokou bezpečnost těchto minerálních solí užívaných ve vakcínách [Goldenthal 1993]. Dodnes neexistuje žádný relevantní důkaz, že by hlinitá sůl v očkování zvyšovala riziko vzniku imunkomplexních nebo kontaktních hypersenzitivních reakcí [McDougall 1969, Böhler-Sommeregger 1986].

Další informace najdete v prémiovém obsahu

Makrofágová myofascitida obsah

Poprvé byla diagnostikována ve Francii v roce 1993. Dosud bylo celosvětově dokumentovaných asi 252 případů, obvykle u starších dospělých ročníků. Pacienti mívají ve většině případů difúzní artro-myalgii (rozptýlená bolest svalů či kloubů), někdy doprovázenou chronickou únavou nebo svalovou ochablostí. V některých ojedinělých případech může dojít až k rozvoji roztroušené sklerózy, ovšem s nejasnou souvislostí s očkováním [Authier 2001]. Obvykle se objevuje u osob starších, v průměrném věku 52 let [Authier 2003]. Pouze ve velmi vzácném počtu případů se může toto onemocnění objevit také u dětí [Lach 2008, Gruis 2006].

Další informace najdete v prémiovém obsahu

Postvakcinační neurologické reakce obsah

Přestože byly provedeny experimentální testy na myších, které měly ověřit neurotoxický účinky hliníku (hlinitých solí), dosud schází jednoznačný důkaz, zda přítomnost hlinitých solí ve vakcínách může vůbec mít nějaký neurotoxický dopad na očkovance.

Publikované byly pouze 2 práce zaměřené na simulaci očkování ve vztahu k neurologickým postvakcinačním reakcím [Petrik 2007, Shaw 2009]. Obě práce sledovaly podobné parametry, tj. množství specifických nervových buněk v míše a imunokompetentních buněk v nervovém systému (tzv. aktivované mikroglie). Významným úskalím obou prací se stalo místo aplikace přípravků, neboť vždy se dávka podávala podkožně do "zátylku" myši (podle vysvětlení autorů to bylo pro ně nejjednodušší). Proč však nepostupovali podle lékopisu, který definuje simulaci lidského očkování na zvířatech tzv. intraperitoneálním podáním, tj. podkožně do pobřišnice, nevysvětlili. Podávání v experimentech tak bylo zatíženo potenciálním průnikem hliníku do nervové soustavy. Pokud se totiž hlinitá sůl podává přímo do nervového systému, např. tzv. intracerebrálně (do mozku) pak naprosto jednoznačně dochází k degeneraci nervových buněk. Takto se prokázal neurotoxický účinek hliníku [Wisniewski 1982, Klatzo 1965, McLachlan 1973, Petit 1980]. Ovšem jak již bylo uvedeno farmakokinetika očkování (tj. časové vstřebávání) prokázala dominantní setrvalost těchto solí ve svalové tkáni s minimálním průnikem do mozkové tkáně (tj. 0,003 % expoziční dávky hlinité soli). 

Další informace najdete v prémiovém obsahu

Rozpory "konspiračních" teorií  obsah

Megadávka hliníku obsah

Hlavní nedostatečností těchto teorií je velikost dávky, respektive nerozlišování mezi pojmy expoziční dávka a dávka biodostupnosti. Mezi oběma pojmy je nesrovnatelný rozdíl. Expoziční dávka je dávka, kterou jedinec přijme (je mu podána ve vakcíně, tedy zhruba < 1,0 mg/0,5 ml dávky vakcíny). Ovšem dávka biodostupnosti, je pouze ta část, která se vstřebá do krve, neboť pronikne-li do krve, pak může ovlivnit funkce dalších orgánů. Jak bylo v tomto článku analyzováno 4,5 kg dítě očkované jednou dávkou vakcíny Infanrix Hexa a Prevenar 13 v jeden den může mít z vakcíny maximálně momentálních 2 mcg Al/l krve dítěte, což je v absolutní hodnotě celkového množství hliníku 0,7 mcg (neboť 4,5kg dítě má zhruba 450 ml krve). Teorie o "megadávce" hliníku se tímto jednoznačně rozplývají. Samozřejmě, pokud by celé množství hliníku proniklo do krve (tj. vakcína by byla podána intravenózně), pak by to představovalo skutečný problém. Ale hlinité sole (tj. hydroxid nebo fosforečnan hlinitý) jsou ve vodě buď zcela nerozpustné, nebo zanedbatelně rozpustné, a proto nemohou představovat zvýšené riziko pro očkovance. To ostatně odpovídá dosavadním poznatkům o bezpečnosti těchto adjuvans.

Hliník stimuluje nevhodnou imunitní odpověď  obsah

Bohužel za to nemůže "hliník" ale samotná účinná látka. Dosavadní a možná i budoucí očkování jsou založena primárně na stimulaci protilátkové odpovědi (jistou výjimkou bylo očkování proti tuberkulóze, ale to je jiná kapitola). Ta se zprostředkovává podporou Th2 buněk a to bez ohledu na přítomnosti či absenci zmiňovaného adjuvans, které jen tuto cestu může podpořit, a tak efekt zesílit. Samozřejmě jako vedlejší produkt tohoto principu může být i stimulace IgE protilátek, které jsou v obecné rovině považovány za odpověď přecitlivělosti. Nicméně nejsou důkazem negativního účinku hliníkového adjuvans. Navíc také IgE protilátky mohou přispívat k ochraně vůči některým patogenům. Čili je více než obtížné zjednodušeně či banálně odsoudit stávající vakcíny a tvrdit, že jedině správné je stimulovat pomocné Th1, které mají podpořit tzv. cytotoxické T lymfocyty odstraňující nežádoucí patogen bez podpory specifických protilátek. 

Všechny imunologické procesy jsou komplexní a nelze hodnotit jeden postup za lepší či horší. Stávající poznatky vedou zatím k závěru, že všechny procesy musí být v určité harmonii (či souladu), aby systém fungoval správně.

Hliník jako důsledek postvakcinačních neurologických komplikací obsah

Studie farmakokinetiky - tj. pronikání hliníku (neboli hlinitých solí z adjuvans) do krve a dalších orgánů jednoznačně ukázaly, že jen kumulovaně 17 % hliníku může během 28 dní po očkování proniknout do krve. Toto množství se ale v těle, respektive v orgánech neusazuje, ale zhruba ze 40 % se vyloučí močí. Nabízí se tedy otázka, kam se dostává zbytek hliníku, který do krve pronikl. Nejčastěji končí v ledvinách (tj. 0,5% expoziční dávky). Jen 0,003 % z původní expoziční dávky se může dostat do mozku, tj. zhruba 0,03 mcg Al. I když existují 2 experimentální práce na myšších, jejich výsledky nepřinesly jednoznačné potvrzení negativního vlivu hliníku z vakcín na nervovou soustavu. Pokud by skutečně mělo takto nízké množství hliníku nepříznivě ovlivňovat vývoj nervového systému, stalo by se problémovým rovněž kojení, konzumace potravin, nápojů, ovzduší apod.

Injekční podání hliníku je významně nebezpečnější než ostatní formy expozice obsah

Samozřejmě injekční podávání rozpustných solí hliníku může se stát nebezpečnějším, ovšem je-li hliník v nerozpustné podobě (jako je hydroxid či fosforečnan), situace je o poznání odlišná. Navíc situaci v očkování nahrává i ta skutečnost, že se vakcíny nesmí podávat intravenózně (přímo do žíly), ale je subkutánně (podkožně) nebo intramuskulárně (nitrosvalově). Díky tomu expoziční dávka není totožná s dávkou aplikovanou.

Pro člověka se stává nejvyšším příjmem hliníku konzumace potravin a nápojů. Riziko se navíc zvyšuje jeho každodenním příjmem. Naštěstí biodostupnost hliníku je velmi omezená, což snižuje jeho koncentraci v krvi. Přesto se denní koncentrace hliníku v krvi zvýší až 10krát více z potravin (perorální aplikace) ve srovnání s denní koncentrací hliníku v krvi po očkování (nitrosvalová nebo podkožní aplikace), která je dokonce nižší než je denní koncentrace hliníku v krvi vstřebaného ze vzduchu.

Dnešní očkování je větší hliníková zátěž  obsah

Jiným argumentem se stává zvýšení počtu dávek dětských vakcín, a tedy i vyššího celkového množství podaného hliníku. Ještě do počátku 70. let minulého století lékopisy nikterak neomezovaly množství hlinitých solí používaných ve vakcínách.

Do té doby se obecně hliníkem (míněno jeho sloučeninami) v průmyslu nešetřilo, takže i farmaceutický průmysl nekorigoval používané množství hlinitých solí v adjuvans. Překvapením pro mnohé může být skutečnost, že např. oni sami mohli být očkováni vakcínou, která obsahovala až 2 mg Al/dávka, což je o poznání více než lékopisné množství a než se dnes ve vakcínách používá.

Souhrn  obsah

Hlinité soli jako adjuvans v dětských i dospělých vakcínách:

• nepředstavují žádné zvýšení rizika závažných nežádoucích účinků;
• nejsou v žádném prokazatelně negativním vztahu s postvakcinačními neurologickými nežádoucími účinky;
• nezvyšují riziko hypersenzitivity jakéhokoli typu;
• mohou být spoluodpovědné za opožděnou imunopatologii, tj. vznik makrofágové myofascitidy ovšem jen u geneticky predisponovaných jedinců (v četnosti 1 případ/1.000.000.000 dávek);
• mohou být z větší míry zodpovědné za vznik očekávatelných lokálních nežádoucích účinků (jako je otok, bolestivost, zarudnutí v místě vpichu).
  
  

Literatura obsah

Další informace najdete v prémiovém obsahu