OČKOVÁNÍ proti lidským papilomavirům (HPV)

HPV9 - Gardasil 9 obsah

Informace o nové "univerzální" HPV vakcíně jsou uvedeny ZDE.

Charakteristika obsah  

Karcinom děložního hrdla bývá v celosvětovém pohledu druhým nejčastějším zhoubným nádorem žen mladších 45 let. Každoročně způsobí téměř 500 000 nových případů a na jeho následky téměř polovina umírá. Zhruba 85 % všech případů tohoto onemocnění se objevuje v rozvojových zemích, mimo jiné i kvůli nedostatečnému nebo chybějícímu screeningovému programu. Ten umožňuje odhalit včas abnormální změny na sliznicích děložního čípku a zahájit tak potřebnou léčbu. Existuje více než 100 typů lidských papilomavirů (HPV), z nichž asi 40 se šíří pohlavním stykem. Přestože jen asi 15 z nich patří mezi onkogenní typy, které mohou vést ke vzniku nádorových onemocnění, jako např. děložního hrdla, vulvy, vaginy, penisu, anogenitální oblasti či hrtanu atd. Některé HPV typy se vyskytují častěji a některé jsou vysoce rizikové. Mezi vysoce rizikové, které bývají nejčastější příčinou změn genitální sliznice vedoucích až ke karcinomu, patří HPV genotypu 16, 18, 31, 33, 45, 52 a 58. Naopak méně rizikové bývají genotypy 6 a 11, které se stávají nejčastější příčinou anogenitálních bradavic. Výskyt vysoce rizikových genotypů je geograficky závislý na populaci. Nejčastější příčinnou celosvětového výskytu karcinomu děložního hrdla jsou HPV typu 16 (53-70 %) a 18 (13-26 %).

Lidské papilomaviry vykazují slizniční a tkáňový tropismus výhradně k buňkám kůže a sliznice. K produktivní infekci dochází pouze v plně diferencovaných keratinocytech a epiteliálních buňkách. V nezralých buňkách bazálních vrstev kůže a sliznic mohou lidské papilomaviry navodit latentní infekci. Ta může být aktivována poklesem imunity, hormonálními vlivy, UV zářením a jinými faktory, např. též transaktivačním účinkem časných produktů replikace virů herpes simplex. Zdrojem infekce jsou oloupané epitelie a keratinocyty, které se mohou přenášet předměty kontaminovanými sekrety nebo přímým kontaktem (také autoinokulací). Pro některé typy HPV je charakteristický přenos sexuálním kontaktem. 
Infekce často probíhá nezjevně. Ke vzniku klinické manifestace HPV onemocnění dochází po inkubační době 1-20 měsíců. U většiny nakažených dochází ke spontánnímu ústupu onemocnění, ale někdy latentně přetrvávající episom HPV ukrytý v jádru hostitelské buňky může představovat potenciální riziko reinfekce.
Každý typ HPV se množí jen na preferenčních místech a má vztah k určité klinické manifestaci. K nejběžnějším projevům této infekce patří infekční bradavice (verruca vulgaris, plana nebo plantaris), perigenitálně lokalizované condyloma acuminatum a laryngeální papilomatóza. Vzácně je pozorována epidermodysplasia verruciformis, v souvislosti s výraznou nedostatečností buňkami zprostředkované obrany (např. osoby po transplantaci nebo AIDS pacienti). Veliké plochy pokožky jsou přitom pokryty mnohočetnými plochými bradavicemi.
Některé typy HPV vyvolávají dysplasie, které mají povahu prekanceróz. Patří k nim kožní bradavice, vyvolané HPV typu 5, a léze děložního čípku spojené zejména s HPV typu 16, 18, 33, 52 a další. HPV typ 5 je často prokazován v kožních nádorech, vznikajících na místech vystavených slunečnímu záření. HPV typ 16 je zodpovědný za 50 % případů karcinomu děložního hrdla a spolu s ostatními, méně častými typy je přítomnost HPV zaznamenávána v 90 % těchto nádorů. Doba latence od nákazy k rozvoji tumoru se pohybuje v rozmezí 20-40 let.

Očkovací látky obsah  

L1 protein je strukturálním kapsidovým proteinem HPV virionu. Jeho označení L vyplývá z původu jeho vzniku, neboť se vytváří jako tzv. pozdní ("late") protein vedle dalšího avšak minoritního L2 proteinu...

Další informace najdete v prémiovém obsahu

Tabulka: Přehled složení HPV vakcín

Přesný význam tohoto kostimulačního adjuvans (MPL) není dobře znám, ale na základě řady experimentálních studií bylo potvrzeno, že provokuje zvýšené hladiny cytokinů v důsledku aktivace makrofágů a dendritických buněk, napomáhá rychlejší migraci a zrání dendritických buněk a mimo jiné přispívá i k citlivosti naivních T helper buněk vyvíjejících se v Th1 a Th2 buňky. Lipopolysacharidový základ tohoto adjuvans je pravděpodobně rozpoznán TLR4 receptory (Toll-like receptor) fagocytárních buněk, což zesiluje tvorbu zánětlivých cytokinů účastnících se antigenní prezentace naivním B buňkám. To vedlo k předpokladu vzniku silnější imunitní protilátkové odpovědi. Otázkou však zůstává, jaká je kvalita těchto protilátek, tj. jaká část protilátek stanovených metodou ELISA se skutečně účastní postvakcinační ochrany po očkování a jaká nikoli.

Indikace obsah  

Očkování proti lidským papilomavirovým nákazám (aktuálně bez specifikace vakcinačních nebo nevakcinačních HPV genotypů) je výrobci určeno ženám ve věku od 9 let pro prevenci premaligních cervikálních genitálních lézí a cervikálního karcinomu. Pouze čtyřvalentní vakcína Silgard má rozšířenou indikaci ve stejné věkové skupině pro prevenci premaligních vulvárních a vaginálních genitálních lézí HPV nákazy a bradavic zevního genitálu (condyloma accuminata) vyvolaných HPV typu 6/11. Obě vakcíny sice mohou omezeně chránit vůči vysoce rizikovým genotypům HPV, ovšem spolehlivá ochrana je cílená pouze vůči vakcinačním genotypům, tj. Cervarix HPV16 a 18, Silgard HPV6,11,16 a 18. 
Vakcína Silgard je určena k očkování chlapců a mužů, u nichž vyvolává ochranu vůči relativně častým genitálním bradavicím, způsobeným HPV6 a 11.

Legislativa obsah  

Zákon č. 290/2017 Sb. ze dne 16. srpna 2017, kterým se mění zákon č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění
V § 30 odst. 2
(2) Hrazenými službami dále jsou:
a) stanovená očkování prováděná pracovišti léčebné péče,
b) poskytnutí očkovacích látek
6. proti lidskému papilomaviru, je-li očkování zahájeno od dovršení třináctého do dovršení čtrnáctého roku věku,

Dávkování obsah

Vakcína se podává intramuskulárně nejčastěji do oblasti deltového svalu horní paže nebo případně do horní anterolaterální oblasti stehna. Vakcína se nesmí aplikovat intravenózně. Nejsou žádné zkušenosti nebo znalosti o subkutánním či intradermálním podávání, proto je výrobci nedoporučují provádět.

Promeškaný termín očkování obsah  

V případě, že dojde k promeškání termínu po maximálním intervalu podání další dávky vakcíny (dojde k situaci opožděného termínu podání vakcíny), není jednoznačně ustanoveno, zda je nezbytně nutné provádět očkování od počátku, či stačí opakovat předešlou dávku, anebo stačí podat jen tuto poslední dávku. Postup je dán zpravidla zvyklostí v dané zemi.

Účinnost očkování obsah  

Experimentální a sérologické studie očkování L1-VLP vakcínami prokázaly jeho schopnost indukovat imunitu podobnou přirozené. Zdá se, že neutralizační protilátky představují primární ochranu vůči HPV. Imunodominantní neutralizační protilátky jsou typově specifické vůči virovým epitopům lokalizovaným na vnějších smyčkách L1 proteinu. Obě současné vakcíny jsou schopny vyvolat robustní humorální imunitní odpověď, která bezprostředně dosahuje až stonásobně vyšší hladiny protilátek na rozdíl od přirozeně indukovaných. Perzistují po dobu minimálně 60 měsíců. 
Dosavadní důkazy potvrzují, že neutralizační protilátky indukované očkováním vykazují jen omezeně zkříženou neutralizaci, neboť i vysoce homologní HPV páry, jako např. HPV6/11, HPV-31/33, HPV-18/45 a HPV-16/31, sdílejí pouze minoritní podíl zkříženě neutralizačních epitopů. Výsledky sérologické studie ukázaly, že protilátky zkříženě reagující s více genotypy sice rozpoznávají běžné lineární, ovšem ne jejich neutralizační epitopy. Ukazuje se, že zkříženě reagující epitopy jsou méně imunogenní než typově specifické...

Další informace najdete v prémiovém obsahu

In vitro studie ukázaly, že po očkování HPV vakcínami dochází také k proliferaci periferních buněk a k tvorbě cytokinů (interferon-?, interleukin 5 a další). Navíc imunizace vakcínou obsahující konstimulační adjuvans favorizuje Th1 stimulaci. Obě vakcíny sice stimulující proliferaci antigenně specifických CD4+ T lymfocytů ovšem CD8+ T lymfocytů nikoli.
Měření specifických sérových IgG anti-HPV L1-VLP protilátek se po očkování čtyřvalentní vakcínou (Silgard) sledovala kompetitivní luminexovou imunozkouškou (cLIA), případně po očkování vakcínou Cervarix single-epitopovo ELISA. Tyto metody jsou sice velmi citlivé, ovšem vyjadřují pouze dílčí množství vysoce specifických protektivních protilátek...

Další informace najdete v prémiovém obsahu

Imunogenita obsah

Do jednoho měsíce po kompletní HPV imunizaci dochází k masivní tvorbě genotypově specifických protilátek (ať už monoepitopových nebo ELISA IgG protilátek), tj. jejich hladiny vzrostou minimálně 100násobně nad sérokonverzní mez. Následně se jejich množství sniží a do dvou let ustálí. Postvakcinační protilátky přetrvávají minimálně po dobu sedmi let.
Pozorované rozdíly sérokonverzí indukovaných očkováním jednou či druhou vakcínou pramení nejen z definice sérokonverzního prahu, ale rovněž z použité sérologické metody...

Další informace najdete v prémiovém obsahu

Imunizace vakcínou Cervarix obsahující kostimulační adjuvans naznačuje tvorbu dalších protilátek, které jsou kvalitativně odlišné od protilátek vytvořených tou samou vakcínou bez použití adjuvans. I přes epitopovou příbuznost dosahují tyto dodatečné protilátky podobné afinity k HPV jako neutralizační, avšak jejich avidita nemůže být shodná, což naznačuje jejich odlišná časová dynamika přetrvávání. Kromě toho přítomnost kostimulačního adjuvans v bivalentní vakcíně neprokázala vliv na protektivní účinnost tohoto očkování...

Další informace najdete v prémiovém obsahu

Věkově závislá silnější imunitní odpověď se pozorovala po očkování dívek ve věku 9-15 let vakcínou Silgard, jejichž geometrické titry protilátek byly 1,7-2,0krát vyšší než mladých žen (ve věku 16-23 let) v závislosti na vakcinačním genotypu. Dokonce dívky ve věku 9-12 let měly množství postvakcinačních protilátek 1,5krát vyšší než dívky ve věku 13-15 let.
Zdá se, že o něco lepší imunitní odpověď lze docílit u chlapců ve věku 9-15 let (po očkování vakcínou Silgard) nebo ve věku 10-18 let (po očkování vakcínou Cervarix). Množství postvakcinačních protilátek bývá 1,7-3,1krát vyšší než u mladých žen (ve věku 16-23 let)...

Další informace najdete v prémiovém obsahu

Protektivní účinnost obsah

Protektivní účinnost očkování oběma vakcínami se sledovala výhradně na souborech mladých žen a dívek ve věku 15-26 let. Mimo to byl ověřen ochranný účinek očkování žen ve věku 24-45 let vakcínou Silgard. 
I přes dílčí rozdíly lze protektivní účinnosti HPV očkování hodnotit jako vysokou, bez významných rozdílů v závislosti na použité vakcíně, dosahující minimálně 95 % po dobu alespoň pěti let.

Tabulka: Přehled protektivní účinnosti HPV očkování

PI … perzistentní infekce

1. perzistentní a náhodné infekce
2. perzistentní nákaza přetrvávající déle než čtyři měsíce (Silgard) a déle než šest měsíců (Cervarix)
3. c6měsíční/12měsíční perzistence
4. AIS HPV16/18 (7 případů v neočkované versus žádný v očkované skupině [Jouraa 2008])
5. statisticky nevýznamné, P>0,05
6. statisticky slabé, P>0,01
7. N=500

Protektivní účinnost očkování vakcínou Silgard byla studijně ověřována i na souboru 3 800 žen ve věku 24-45 let. Více než dvouleté sledování přineslo velmi příznivé výsledky postvakcinačního ochranného účinku. Incidence perzistentní infekce, CIN nebo externích genitálních lézí vakcinačních HPV genotypů, se mezi očkovanými ženami snížila o 91 %. Očkování chránilo minimálně 83 % žen před nákazou vysoce rizikových HPV 16 a 18. Žádná z nich se nenakazila HPV genotypu 6 nebo 11, tj. 100% protektivní účinnost vůči vnějším genitálním lézím...

Další informace najdete v prémiovém obsahu

Perzistence obsah

Studie sledující sérologickou imunogenitu po dobu delší než pět let ukazují dlouhodobé přetrvávání relativně vysokých hladin protilátek. Přesto mohou některým očkovancům protilátky specifické vůči vakcinačním genotypům vymizet. Neznamená to, že vůči nim přestávají být chráněni. 
Souběžně s postvakcinační humorální imunitou vznikají paměťové buňky imunitního systému, tj. vzniká imunologická paměť. Bezprostředním postvakcinačním měřením byla prokázána existence paměťových B lymfocytů, jejichž relativní hladiny korespondovaly s počtem podaných vakcinačních dávek...

Další informace najdete v prémiovém obsahu

Kontraindikace obsah  

Osoby s akutním horečnatým onemocněním by neměly být očkovány minimálně dva týdny po úplném uzdravení. Známé těžké alergické reakce na alespoň jednu ze složek vakcíny jsou kontraindikací pro toto očkování. Pokud po imunizaci dojde ke vzniku komplikací (např. hypersenzitivní reakce včetně anafylaxe), pak imunizace další dávkou téže vakcíny je kontraindikována do té doby, dokud nejsou vyjasněny její příčiny.
Dětem mladším devíti let (případně 10 let - vakcína Cervarix) se toto očkování nedoporučuje z důvodu nedostatku zkušeností a znalostí jeho účinnosti a bezpečnosti.

Upozornění obsah  

Očkovat lze jen osoby v dobré zdravotní kondici, proto je-li třeba, očkování se odloží do té doby, dokud to zdravotní stav neumožní. Vždy existuje možnost vzniku anafylaktického šoku, proto by se mělo postupovat tak, aby se jeho riziko minimalizovalo. 
Neprokázalo se, že by toto očkování mělo terapeutický účinek, a proto ho nelze používat k léčbě cervikálního karcinomu, cervikálních, vulválních a vaginálních dysplastických lézí nebo genitálních bradavic. 
Očkování proti lidským papilomavirovým nákazám nenahrazuje rutinní cervikální skríning, který je nadále nutný dodržovat u očkovaných žen. Navíc vakcíny nezajišťují vysoce spolehlivou ochranu proti jiným genotypům, než proti těm, které jsou ve vakcíně obsaženy, tj. Silgard: typ 6, 11, 16 a 18; Cervarix: typ 16 a 18. Studijně byla prokázána částečná zkřížená postvakcinační ochrana vůči fylogeneticky příbuzným genotypům k HPV typu 16/18, jako jsou HPV typ 31,33,35,39,45,51,52,56,58,59 případně 66 a 68. Ta je ale závislá na infekční dávce a příbuznosti nevakcinačního genotypu s vakcinačním. 
I když očkování proti HPV nákazám patří mezi vysoce účinné, nemusí ochránit každého. Nechrání vůči jiným pohlavně přenosným infekčním chorobám. 
Vzhledem k tomu, že schází dostatečné klinické údaje o očkování imunokompromitovaných osob, může být jeho výsledek nejistý. 
Osoby s trombocytopenií nebo s jakoukoli poruchou koagulace se očkují obezřetně, neboť existuje zvýšené riziko krvácení a/nebo vznik hematomu.

Interakce obsah  

Užívání imunoglobulinů, krevních derivátů a transfuzních přípravků může vést ke snížení postvakcinační imunitní odpovědi. Negativně ji může ovlivnit také užívání imunosupresivních přípravků.
Při současném podávání s vakcínou proti hepatitidě typu B nedošlo k ovlivnění postvakcinační imunitní odpovědi, i když průměrné geometrické titry protilátek specifických vůči hepatitidě typu B se snížily. Současné podávání HPV vakcíny s jinými vakcínami se dosud nestudovalo.
Minimálně polovina žen a dívek ve věku 15-26 let používala během klinických studií hormonální antikoncepci, která výsledky ochranného účinku očkování neovlivnila.

Těhotenství a laktace obsah  

Experimentální studie na zvířatech nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky na průběh těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj. I když zatím není jednoznačný důvod pro odložení očkování během těhotenství, neexistuje dostatek klinických údajů pro to, aby očkování proti HPV nákazám mohlo být během těhotenství jednoznačně doporučováno. Z těchto důvodů se nedoporučuje očkovat v době těhotenství. 
Během klinických studií se podařilo náhodně očkovat 2 266 žen, z nichž polovina byla očkována vakcínou Silgard. Nebyl zjištěn žádný statisticky významný rozdíl v četnosti výskytu a intenzitě nežádoucích účinků mezi oběma skupinami. Mezi ženami očkovanými během počátečních 30 dní těhotenství se objevilo pět případů vrozených vad novorozence ve srovnání s žádným případem ve skupině placebem očkovaných těhotných žen. Pozorováno bylo 10 případů malformací novorozenců, jejichž matky byly očkované později, tj. déle než jeden měsíc těhotenství, oproti 16 případům malformací novorozenců matek očkovaných placebem. Vrozené vady svým charakterem odpovídaly obvyklým malformacím novorozenců matek ve věku 16-26 let. Spontánní potrat byl pozorován o něco častěji po očkování minimálně jeden měsíc těhotných žen, tj. 34,2 % případů ve srovnání s 31,9 % v placebové skupině.
V rámci klinických studií bylo náhodně očkováno 870 těhotných žen vakcínou Cervarix. Spontánní nebo dobrovolný potrat byl zaznamenán v 8,9 % nebo 16,1 % případů z celkem 629 ukončených těhotenství. Pouze šest novorozenců očkovaných matek mělo vrozenou vadu.
Podíl výskytu nežádoucích účinků téměř 500 studijně očkovaných žen během laktace a kojených dětí byl srovnatelný jak mezi očkovanou, tak placebovou skupinou. Kojení neprokázalo negativní vliv na imunogenitu tohoto očkování (tj. zůstává srovnatelná s imunogenitou nekojících žen). Vakcínou Silgard lze podle doporučení výrobce očkovat ženy během kojení, zatímco vakcínu Cervarix jim lze podávat jen po individuálním posouzení prospěchu a rizika, neboť klinické údaje schází.

Nežádoucí účinky obsah  

HPV očkování má dobrý bezpečnostní profil. Přesto bylo pozorováno významné zvýšení četnosti zejména lokálních nežádoucích účinků vysoké intenzity po očkování vakcínou Cervarix (bolest, zarudnutí nebo otok v místě vpichu). Pravděpodobně vyšší četnost postvakcinačních nežádoucích účinků souvisí s kostimulačním adjuvans, monofosforyl-lipidem. I přesto, že nebyly pozorovány bezprostřední závažné nežádoucí účinky v souvislosti s kostimulačním adjuvans, existují expertní názory o neprokázané absenci jeho dlouhodobého bezpečnostního profilu (tj. zejména riziko autoimunitních onemocnění).

Tabulka: Přehled postvakcinačních nežádoucích účinků

Doba použitelnosti a skladování obsah

Doba použitelnosti vakcíny jsou tři roky, je-li vakcína správně uchovávána při teplotě od +2 °C do +8 °C. Vakcínu je třeba chránit před světlem a mrazem. Před použitím se neředí, ani nerozpouští a aplikuje se celá doporučená dávka. Je tvořena suspenzí, která se musí bezprostředně před podáním roztřepat.

Literatura obsah  

Zdroj: Petráš M, Lesná IK. Manuál očkování 2010, 3.vydání, leden 2010 ©Marek Petráš, pp 377-406

Kompletní literární odkazy jsou v prémiovém obsahu.

Další informace najdete v prémiovém obsahu