Náklady a prospěšnost celoplošného očkování proti invazivním meningokokovým onemocněním skupiny C ("cost-benefit" studie)

V posledních letech tohoto století se zavedlo v řadě evropských zemí do pravidelného očkovacího kalendáře očkování proti invazivním meningokokovým nákazám skupiny C. Důvodem zavedení celoplošného očkování je existence spolehlivě účinné konjugované vakcíny proti meningokokovým nákazám skupiny C, relativně vysoký stupeň smrtnosti tohoto infekčního onemocnění u osob mladších 25 let a pozorovaný příznivý vliv na incidenci meningokokových nákaz skupiny B.
Plošné očkování se v těchto zemích provádí buď u dětí mladších 1 roku nebo u dětí starších 1 roku s možností doočkování starších dětí či dospívajících v rizikovém věku (tj. ve věku 15-20 let). Očkují-li se děti mladší 1 roku, pak se kompletní schéma očkování skládá zpravidla ze 3 dávek (případně pouze dvou dávek a to v závislosti na aplikované vakcíně, případně na epidemiologické situaci, je-li totiž příznivá jako např. ve Velké Británii, lze základní schéma upravit a podávat jen 2 dávky vakcíny místo původní 3 dávek). Naopak u dětí starších 1 roku očkování představuje pouze jednu dávku jakékoli komerční konjugované vakcíny. K celoplošnému očkování se výhradně používají konjugované vakcíny, tj. tradiční polysacharidové nesplňují podmínku dostatečné a spolehlivé klinické účinnosti v celé cílové věkové skupině (osoby mladší 25 let).
Jedním z významných hledisek, zda zavést celoplošné očkování i v České republice či nikoli, je mimo jiné zhodnocení nákladů očkování s náklady na léčbu (tzv. "cost-benefit" studie).

Celoplošné očkování
Přehled evropských zemí, kde se v současné době již celoplošně očkuje vůči meningokokovým nákazám skupiny C je uveden v tabulce. Země, které používají tří- či dvou-dávkové schéma základního očkování, aplikují zpravidla současné očkování společně s ostatním dětským očkováním. Naopak v zemích, kde základní očkování představuje pouze jednu vakcinační dávku, bývá očkování prováděno odděleně od ostatního dětského očkování. Kromě Řecka a Lucemburska využívají ostatní státy doočkování starších ročníků v rizikovém věku, což sice zvyšuje dočasné náklady na očkování, ale současně to zvyšuje i efektivnost takového plošného očkování. Tento model je společensky nejvýhodnější.

Na konci minulého století se plošné očkování zahájilo ve Velké Británii jako v prvním evropském státě. Důvodem byla vysoká incidence meningokokových onemocnění skupiny C, která dosahovala až 4 případy na 100.000 osob mladších 25 let. Mimo to smrtnost se pohybovala v této věkové skupině kolem 50 případů ročně. Postupně se plošně začalo očkovat i v dalších zemích, které měly rovněž vysokou incidenci těchto invazivních meningokokových onemocnění skupiny C (IMO-C).

V letech 2005-2006 přistoupily k tomuto očkování i další země, jejichž incidence IMO-C se pohybovala kolem 1 případ na 100.000 osob <25 let (jako např. Německo nebo Švýcarsko).

Přínosy celoplošné očkování:

• Dramatický pokles IMO-C v populaci mladší 25 let vedoucí k téměř nulové incidenci;
• Významné snížení IMO-C ve věkové skupině starších 25 let;
• Počet úmrtí z důvodu IMO-C se snížil o více než 99% v proočkované populaci;
• Významné snížení incidence IMO-C u novorozenců do 3 měsíců očkovaných matek;
• Pozitivní vliv očkování na výskyt invazivních meningokokových onemocnění skupiny B, která se ve vysoce proočkované populaci (tj. proočkovanost >90%) snižuje o 5-15%.
  
  

Epidemiologická situace v České republice
I když epidemiologické údaje ukazují prevalenci incidence invazivních meningokokových onemocnění skupiny C nad skupinou B v letech 1993-2006, v posledních 10 letech se prokazuje jednoznačný trend poklesu incidence IMO-C. Naopak incidence IMO-B zůstává stále konstantní bez významných odchylek, což v posledních letech vede k převaze výskytu těchto onemocnění vyvolaných skupinou B nad skupinou C.
Klesající roční výskyt IMO-C v posledních letech může být způsoben zvýšeným zájmem o očkování, které se díky programům zdravotních pojišťoven stává pro cílenou skupinu dostupnější, a možnému vlivu zvyšující se proočkovanosti populace v evropských státech (celoplošné očkování a očkování rizikových skupin).

Na základě prodeje vakcín proti meningokokovým nákazám lze provést odhad proočkovanosti české populace mladší 25 let. V letech 1999-2006 byly k dispozici celkem 3 komerční vakcíny (není zahrnuta tetravalentní polysacharidová vakcíny, která se krátkou dobu používala i v České republice, výhradně však jen pro očkování před cestou do rizikových oblastí). K dispozici byla zpočátku jen tradiční polysacharidová vakcína k prevenci meningokokových nákaz skupiny A a C, později od roku 2003 konjugovaná vakcína Neisvac C a o rok později ještě konjugovaná vakcína Menjugate. Vzhledem k tomu, že polysacharidovou vakcínou lze očkovat v jedné dávce jen děti starších 2 let, bylo u této vakcíny jednoduché odhadnout, že počet očkovaných je ve shodě s počtem prodaných dávek. Proočkovanost s touto vakcínou je však časově limitována pouze na 3 roky. Naopak očkování s konjugovanou vakcínou nemá platnost dosud stanovenou a v případě, že by byla limitována, pak by určitě nebyla kratší než 5 let. Schéma očkování je u tohoto typu vakcín komplikovanější; dětem starším jednoho roku stačí pouze jedna dávka vakcíny, zatímco dětem mladším 1 roku se podávají buď 3 nebo dvě dávky v závislosti na volbě vakcíny, věku dítěte nebo epidemiologické situaci. Vzhledem k ceně tohoto očkování a ochotě rodičů uhradit vakcínu lze zjednodušeně modelovat situaci tak, že 10% prodaných balení vakcíny se použije pro vícedávkové schéma a 90% balení pro jednodávkové schéma očkování. Roční proočkovanost s konjugovanými vakcínami představuje 90% prodaných balení v daném roce.

Metoda analýzy
Prospěšnost (K) celoplošného očkování proti meningokokovým nákazám skupiny C lze stanovit na základě běžně používaného matematického modelu [1].

Kl … koeficient prospěšnosti v daném roce (l)
l … daný rok
n … počet onemocnění na 100.000 osob (v cílové skupině)
ri … počet pacientů postižených onemocnění (i) v %
si … náklady na léčbu pacientů postižených onemocněním (i)
s … náklady na očkování jednoho očkovance v jednom roce
w … účinnost očkování v cílové populaci

Tento matematický model předpokládá, že léčba jednoho pacienta proběhne vždy v daný rok (l) tzn., že nejsou tzv. následky odpovídajícího onemocnění delší než jeden rok. Toto přiblížení není zcela přesné, ale protože je tento předpoklad v neprospěch celoplošného očkování (tj. snižuje hodnotu K), znamená to, že prospěšnost takového očkování může být ve skutečnosti mnohem příznivější.
Koeficient K vyjadřuje míru pravděpodobnosti převýšení nákladů léčby nad náklady za plošné očkování. Platí, že je-li jeho hodnota menší než 0, pak náklady na plošné očkování převyšují přímé i nepřímé náklady spojené s onemocněním. Naopak při kladných hodnotách jsou náklady očkování nižší než náklady na léčbu. Čím vyšší je hodnota K, tím vyšší je efekt úspory vynaložených nákladů na plošné očkování nad náklady v souvislosti s onemocněním.

Na základě koeficientu prospěšnosti lze stanovit i tzv. maximální cenu očkování (respektive cenu jedné vakcinační dávky), při které je tento koeficient nulový, tj. náklady na očkování jsou shodné s náklady na léčbu. Maximální cenu očkování vyjadřuje parametr S při K=0.

Vstupní parametry analýzy

1. Počet onemocnění na 100.000 osob (n)
   Tento parametr lze stanovit z dostupných dat incidence na 100.000 osob mladších 25 let v letech 1993-2006. Průměrná incidence dosahuje hodnoty 1,38/100.000 osob <25 let, tj. n=1,38. Vzhledem k tomu, že v posledních 3 letech dochází k jeho pozvolnému poklesu a v roce 2006 tento parametr dosáhl hodnoty 0,41, nabízí se modelovat "cost-benefit" analýzu i při této nízké hodnotě (n=0,41). Přesto však hodnota 1,38 je pro modelování významnější, neboť v sobě zahrnuje i sezónní výkyvy, které lze předpokládat i během dalších 10-20 let. Pro srovnání prospěšnosti celoplošného očkování byly uvažovány Model A při n=1,38 a Model A1 při n=0,41.
2. Náklady na léčbu (ri, si)
   Z klinického hlediska mohou mít meningokokové nákazy vyvolané skupinou C rozmanitý charakter i průběh. Nejčastěji bývají diagnostikovány jako meningokokové meningitidy a sepse, které mohou skončit až fatálně (úmrtím). Z důvodu toho, že nejsou k dispozici průměrné náklady na léčbu meningokokových nákaz a ze znalosti obdobných studií (2) vyplývá, že náklady se liší místně i regionálně, a nemá význam jakkoli zpřesňovat náklady na jednotlivé klinické formy těchto nákaz. Proto stačí se zaměřit na dvě diagnózy, tj. meningokokové meningitidy s/bez sepse a úmrtí.
   1. Meningokokové meningitidy včetně sepse (v tomto matematickém modelování lze považovat za meningitidy všechna onemocnění, která končí uzdravením, tj. i případy sepse). Náklady na léčbu lze odhadnout z obdobné studie (2), kde náklady na léčbu Hib meningitid dosahovaly v průměru 110.000,- Kč. Vzhledem k tomu, že tyto náklady byly počítány v letech 1995-1997, lze odhadnout, že dnešní náklady by mohly být minimálně o 80% vyšší, tj. mohly by dosahovat průměru zhruba 200.000,- Kč. Navíc léčba meningitid se sepsí zpravidla vyžaduje intenzivní péči, což vede k tomu, že zmíněné náklady jsou téměř jednoznačně podceněny. Přesto však je vhodnější ponechat tyto náklady nižší. Protože celkové náklady jsou tvořeny přímými (na léčbu) a nepřímými náklady (související s rekonvalescencí pacienta, s rodinnými výdaji a časovou náročností), které se standardně odhadují na 2-3násobek přímých nákladů, pak celkové náklady na léčbu jednoho pacienta s "meningokokovou meningitidou" by mohly dosahovat hodnoty 600.000,- Kč.
   2. Úmrtí. Náklady spojené s úmrtím jsou nevyčíslitelné. Přesto se v "cost-benefit" analýze uvažuje finanční kompenzace za úmrtí. Tato hodnota je stanovena z částky, která bývá vyplácena při pojistném plnění klinických studií (nejčastěji 1.000.000,- Eur = 25.000.000,- Kč), a z nákladů na léčbu jako v předešlém případě. Celková hodnota je tedy 25.200.000,- Kč. Procentuální rozložení obou typů nákladů je třeba považovat za konstantní. Proto parametr r pro meningokokové meningitidy s/bez sepse dosahuje hodnoty 85% a pro smrtnost 15%. Hodnoty byly stanoveny jako průměrné hodnoty z údajů publikovaných v letech 2000-2006.
3. Účinnost očkování (w)
   Tento parametr vyjadřuje účinnost očkování respektive účinnost vakcíny a míru proočkovanosti cílové populace, tj. osob mladších 25 let. Jeho hodnoty se postupně každoročně zvyšují v závislosti na modelu volby celoplošného očkování. Vzhledem k definici cílové skupiny může teoreticky proočkovanost dosáhnout 100% nejpozději do 25 let po zahájení celoplošného očkování. K celoplošnému očkování se používá výhradně konjugovaná vakcína, jejíž klinická účinnost bývá zpravidla vyšší než 95%. Parametr účinnost celoplošného očkování (w) je závislý především na volbě modelu očkování. V této analýze byly hodnoceny tyto modely celoplošného očkování:
   1. Model A: očkují se jen děti ve věku 1-2 let při jednodávkovém schéma očkování.
   2. Model B: očkují se jen děti mladší 1 roku (tj. od 3-12 měsíců) při dvoudávkovém schéma očkování.
   3. Model C: očkují se jen děti mladší 1 roku (tj. od 3-12 měsíců) při třídávkovém schéma očkování.
   4. Model D: očkují se děti ve věku 1-2 let a doočkovává se vždy jeden ročník dospívajících osob ve věku např. 15 let jednodávkovém schéma očkování.
      Dojde-li k očkování více než jednoho ročníku cílové skupiny, zkrátí se celková doba pro dosažení proočkovanosti celé cílové skupiny tolikrát, kolik ročníků je v daném roce očkováno. Tj. jsou-li očkovány dva ročníky (Model D), pak celková proočkovanost je dosažena do 13 let apod.
4. Náklady očkování (S)
   Náklady na očkování představuje cena vakcíny a finanční náklady na samotné očkování, tj. cena výkonu, cena materiálu s tím spojená atd. Protože jsou stávající konjugované vakcíny baleny již v jednorázové injekční stříkačce, pak dodatečné náklady jsou především představovány samotným výkonem. Dnešní ceny těchto vakcín jsou v České republice zhruba 800,- Kč/dávka. Je-li očkování celoplošné, pak cena výkonu je hrazena zdravotními pojišťovnami a vakcína je hrazena z rozpočtu ministerstva zdravotnictví. Pro tuto analýzu lze všechny náklady spojené s očkováním zahrnout do jednoho parametru, tj. do nákladů očkování S, jehož hlavní položku tvoří cena vakcíny. Jak již bylo uvedeno "cost-benefit" analýzy umí stanovit i náklady na očkování tak, aby byly v rovnováze s náklady spojenými s onemocněním (tj. K=0).

Výsledky
Vzhledem k tomu, že tento typ analýzy má prognostický charakter a při výpočtu vychází z počtu nově narozených dětí v budoucnu, byl dán předpoklad, že po celou dobu cost-benefit analýzy bude roční přírůstek nově narozených dětí konstantní, tj. zhruba 100.000 dětí /rok (jak naznačuje trend z posledních let).
Zavedení celoplošného očkování proti meningokokovým nákazám vyvolaných skupinou C se ukazuje jako prospěšné a to již po 3 letech po zahájení (při n=1,38), tj. K>0. Tento výsledek je dosažen při zavedení celoplošného očkování dětí starších 1 roku, tj. jednoho ročníku, při jednodávkovém schéma očkování (Model A). Stejná prospěšnost je dosažena i tehdy, očkují-li se dva ročníky, tj. děti starší 1 roku a dospívající např. ve věku 15 let (Model D). V takovém případě dojde dokonce k proočkovaní celé cílové skupiny již do 13 let po zavedení celoplošného očkování. Na druhou stranu prvních 13 let tohoto očkování stát musí uhradit dvojnásobek počtu vakcín.

Zajímavým výsledkem je, jaká by měla být maximální cena jedné dávky vakcíny, aby prospěšnost (K) byla dosažena v daném roce, Kl = 0. Vzhledem k tomu, že výrobce, respektive dovozce, bývá ochoten snížit cenu očkovací látky až o polovinu (podobně jako u jiného plošného očkování, které bývalo v minulosti výhradně komerční, tj. např. očkování proti virové hepatitidě typu B (o téměř 50%) nebo proti Hib nákazám), je možné očekávat zvýšení prospěšnosti celoplošného očkování snížením stávající ceny komerční vakcíny. 

Závěr
Podle evropských ustanovení bývá považováno očkování vhodné jako celoplošné v případě, že jeho návratnost, tj. jeho náklady nepřevýší náklady spojené s onemocnění do 10 let po jeho zavedení. Vzhledem k tomu, že tato studie "cost-benefit" zahrnuje hodnoty parametrů v neprospěch očkování (tj. náklady spojené s onemocněním jsou nižší než ve skutečnosti a náklady za očkování jsou spíše vyšší, než by mohly při celoplošném očkování být), a přesto nákladová prospěšnost celoplošného očkování je ve všech uvažovaných modelech dosažena za méně než 12 let, lze jednoznačně považovat celoplošné očkování v České republice za nákladově nižší, než jsou přímé a nepřímé náklady v souvislosti s onemocněním, a splňující kritérium pro jeho zavedení, tj. prospěšnost je zajištěna do 10 let po jeho zavedení.
Asi nejvýhodnějším modelem celoplošného očkování je Model A nebo D, tj. očkování buď jednoho ročníku dětí starších 1 roku, případně doočkování ještě druhého ročníku dospívajících, např. v 15 letech. Toto celoplošné očkování by se vyplatilo nejpozději do 4 let po jeho zavedení, případně i dříve, pokud by výrobce cenu vakcíny snížil.

Literatura
1. Carrasco JL, Lardinois R. Formula for calculating vaccine profitabiliy. Vaccine 1987;5;123-127
2. Hobstová J, Petráš M, Kostřicová E, Táborská J, Zárožská E, Helcl M, Domorázková E, Dostál V, Miláček V, Bláhová K, Kalhouzová V. Problematika meningitid vyvolaných Haemophilus Influenzae typ b v souvislosti s plošnou vakcínací proti Haemophilus Influenzae typ b. Klin mikrobiol inf lék 1998;4(3);70-73
3. Křížová P, Kalmusová J, Musílek M. Invazivní meningokokové onemocnění v České republice v roce 2000; Zprávy CEM (SZÚ, Praha) 2001; 10(3):108-112.
4. Křížová P, Kalmusová J, Musílek M. Invazivní meningokokové onemocnění v České republice v roce 2001; Zprávy CEM (SZÚ, Praha) 2002; 11(3):128-133.
5. Křížová P, Kalmusová J, Musílek M. Invazivní meningokokové onemocnění v České republice v roce 2002; Zprávy CEM (SZÚ, Praha) 2003; 12(3):120-125.
6. Křížová P, Kalmusová J, Musílek M. Invazivní meningokokové onemocnění v České republice v roce 2004; Zprávy CEM (SZÚ, Praha) 2005; 14(3): 129-138
7. Křížová P, Kalmusová J, Musílek M. Invazivní meningokokové onemocnění v České republice v roce 2006; Zprávy CEM (SZÚ, Praha) 2007; 16(3): 125-130